NeoADAURA 试验启动，计划评估可切除 EGFR+ NSCLC 中的新辅助奥希替尼

　　EGFR突变的可切除的 II-IIIB 期非小细胞肺癌 (NSCLC)患者，与单独化疗相比，新辅助奥希替尼 (Tagrisso) 将作为单药或与铂类化疗联合给药。 NeoADAURA 试验 (NCT04351555)。该试验设计已在国际肺癌研究协会 2020 年世界肺癌大会 (WCLC) 上提出。

　　该研究的主要终点侧重于评估主要病理反应 (MPR)，其定义为每次中央评估手术后肺肿瘤标本中残留癌细胞少于或等于 10%。研究样本基于大约 90% 的功效来确定 MPR 具有统计学意义的 20 个百分点差异，假设对照组的 MPR 为 20%，则两侧总体显着性水平为 5%。

　　将基于 MPR 进行一项中期无效分析，将进行与对照组相比 6% 的绝对差异的最小治疗效果;这将在大约一半的研究参与者接受手术后发生。该研究的关键次要终点包括无事件生存期、病理学完全缓解、降期、无病生存期 (DFS)、总生存期 (OS)、筛选时血浆循环肿瘤 DNA中存在或不存在可检测EGFR突变的患者的 MPR，与疾病相关的症状和与健康相关的生活质量，以及安全性和耐受性。

　　大约 30% 的 NSCLC 患者存在可切除的疾病，该人群的主要治疗方法是根治性手术;然而，手术后的预后仍然很差。对于某些可切除的 3 期疾病患者，无论EGFR状态如何，都建议进行新辅助或辅助化疗，因为这已被证明具有临床益处。

　　例如，先前的 3 期研究结果表明，与单独手术相比，术前化疗显着改善了 IIB/IIIA 期 NSCLC 患者的预后。术前化疗的 3 年无进展生存 (PFS) 率为 36.1%，而单纯手术为 55.4% (P= .002)。然而，对于 2-3 期疾病患者仍需要改进的治疗选择，因为 IIA 期疾病的 OS 5 年概率为 65%，IIB 期疾病为 56%，IIIA 期疾病为 41%和 24% 的 IIIB 期疾病。

　　第三代不可逆 EGFR TKI 奥希替尼旨在抑制EGFR致敏突变和 T790M 耐药突变，并具有中枢神经系统 (CNS) 活性。在关键的 3 期 ADAURA 试验 (NCT02511106) 中，该药物使切除的EGFR突变患者在 24 个月时的 DFS 显着改善(HR，0.20;99.12% CI，0.14-0.30;P<.001), IB-IIIA 期非小细胞肺癌。2这一优势促使 FDA 于 2020 年 12 月批准奥希替尼作为肿瘤切除后EGFR外显子 19 缺失或外显子 21L858R 非小细胞肺癌患者的辅助治疗突变。此外，在 2020 年 ESMO 虚拟大会期间提供的更新数据显示，EGFR TKI 将这一患者群体的 CNS 死亡或进展风险降低了 82%。3

　　最近的研究表明，在新辅助治疗中使用 EGFR TKI 治疗可能是可行的，因为它可能会减少肿瘤负荷并消除微转移。“在新辅助治疗中结合 EGFR TKI 和化疗可能会优化肿瘤降期和微转移根除，”NeoADAURA 的作者在海报中写道。“在晚期疾病中，与 EGFR TKI [单药治疗] 相比，将 EGFR TKI 与化疗相结合可改善 PFS。”

　　此外，最近的一项 2 期研究 (NCT03433469) 的结果表明，新辅助奥希替尼在 I-IIIA 期 NSCLC 患者中具有良好的耐受性。参与者在没有遇到任何计划外延误的情况下进行了手术切除。由于在晚期和辅助治疗中使用 osimertinib 报告了良好的疗效和耐受性数据，研究人员已着手在可切除疾病患者的新辅助治疗中检查该药物。

　　这项随机、对照、多中心的 NeoADAURA 试验将招募总共 351 名肿瘤携带EGFR突变的可切除的 II-IIIB 期 NSCLC 患者。参与者将按疾病分期(II 与 III)、种族(非亚洲人与中国人与其他亚洲人)和EGFR突变类型(外显子 19 缺失或 L858R 缺失)进行分层。

　　要符合入选条件，患者必须年满 18 岁，并且患有原发性非鳞状 II-IIIB N2 期非鳞状非小细胞肺癌，在其基线肿瘤活检样本中确认有EGFR突变，或已被多学科团队认为可以完全切除的原发性非小细胞肺癌，包括一名胸外科医生。患者还必须具有 0-1 的 ECOG 体能状态、可接受的器官和骨髓功能，以及在随机化前的预期寿命大于 6 个月。

　　如果患者既往接受过全身治疗、小细胞和非小细胞肺癌混合组织学、术前放疗或大块 N2 疾病，则不能参加。此外，也排除了仅适合进行节段切除术或楔形切除术的患者。如果他们有 T4 肿瘤浸润主动脉、食道和/或心脏;间质性肺病 (ILD)、药物性 ILD 或放射性肺炎的病史或当前;严重或不受控制的全身性疾病或活动性感染;同种异体器官移植史、原发性免疫缺陷病或另一种原发性恶性肿瘤病史，以及其他标准;他们不能参加。

　　患者将按 1:1:1 随机接受每日安慰剂加研究者选择的培美曲塞 500 mg/m2 加卡铂 AUC5 mg/ml/min 或顺铂 75 mg/m2，每 3 周分 3 个周期给药;osimertinib 每日 80 mg 剂量加上研究者选择的培美曲塞加卡铂或顺铂相同给药方案或 osimertinib 每日剂量 80 mg 共 9 周。前 2 个手臂将是双盲的，而第三个手臂将是开放标签、赞助商盲。

　　患者接受治疗后，将继续进行手术，评估MPR和pCR，然后继续接受研究者选择的辅助治疗。参与者将在手术后随访 5 年的 OS。研究人员将在手术后 12 周和 24 周对患者进行评估，然后每 24 周评估一次，直到疾病复发或撤回同意。值得注意的是，osimertinib 将提供给所有完成手术的患者，无论是否接受手术后化疗，长达 3 年，或直至疾病复发。

　　在试验中，研究人员还将根据 PERCIST 标准，利用 EQ-5D-5L 健康状态效用指数和代谢反应来评估健康资源的使用。他们还将评估遗传、基因表达和蛋白质组学标记，并检查疾病的分子证据与临床反应终点之间的关系。该试验的其他探索性终点包括评估分子畸变与反应之间的关系，以及更多地了解与药物相关不良反应易感性相关的人类白细胞抗原等位基因。

　　NeoADAURA 试验的注册于 2020 年 12 月开始。该试验将在 23 个国家/地区进行，包括美国、墨西哥、巴西、奥地利、德国、意大利、英国、俄罗斯、中国、印度、韩国和越南。来自先前 MPR 分析的数据预计将于 2024 年提供。

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