EGFR/RET TKI 联合治疗具有获得性 RET 融合的 EGFR+ NSCLC

　　奥西替尼(Tagrisso)和塞尔帕替尼的(Retevmo)的组合被认为是患者的活性方案EGFR与获得阳性非小细胞肺癌(NSCLC)RET融合体，根据患者的系统分析与EGFR-mutant对奥希替尼具有RET耐药性的非小细胞肺癌。

       了解奥希替尼耐药性

　　先前已经确定了对奥希替尼的多种耐药机制，包括存在EGFRC797X、L718Q 和 S768I点突变和 EGFR扩增。最近，发现了耐药性的次要基因组机制，如MET和HER2扩增。EGFR突变型 NSCLC患者也可发生BRAFV600E 二次突变，40% 至 50% 的奥希替尼耐药人群的耐药机制尚不清楚。

　　RET和ALK基因的融合也已被确定，随后的病例报告表明，EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 联合 RET 或 ALK TKI 治疗可在具有这些耐药机制的患者中诱导反应。大约 5% 的EGFR突变 NSCLC患者出现了RET融合，这些患者已经出现了奥希替尼耐药，并且奥希替尼和 pralsetinib (Gavreto) 的组合特别能够引起反应。

　　另一种为RET融合阳性 NSCLC设计的 RET 抑制剂是 selpercatinib，它最近已获得 FDA 批准用于治疗该患者组。在支持 FDA 批准的 1/2 期 LIBRETTO-001 研究 (NCT03157128) 中，selperatinib 的总体反应率为 85%，接受该药物的患者的 1 年无进展生存 (PFS) 率为 75% ，这让丹娜—法伯癌症研究所的 Julie Rotow 医学博士领导的研究人员相信，它与奥希替尼联合使用可能有效解决耐药性问题。

       奥希替尼加 Selpercatinib 对抗奥希替尼耐药

　　该分析中的患者数据来自 selpercatinib 同情访问计划，包括单一患者协议、指定患者协议和扩展访问计划。患者根据个人使用方案接受治疗，每天 80 mg 奥希替尼联合 80 mg selpercatinib 每天两次作为推荐剂量。值得注意的是，分析中包括的 50% 的患者接受了 FDA 批准的 selpercatinib 单药治疗剂量。

　　所有患者在奥希替尼耐药时都患有EGFR突变的 NSCLC，并具有获得性RET融合，并进行了回顾性评估。Rotow 等人还完成了对患者数据的审查，以确定临床结果，包括根据 RECIST v1.1 的反应、治疗持续时间、耐受性和所需的剂量调整次数。

　　总体而言，分析了 12 名患者，其中 11 名患者可评估安全性，10 名患者可评估反应。在基线时，患者的中位年龄为 62 岁(范围，33-78)，主要是女性 (55%)，并且从不吸烟 (73%)。在既往治疗方面，55% 的患者之前接受过第一代或第二代 EGFR TKI。在基线时，64% 的患者通过组织活检检测到RET融合，36% 的患者通过循环肿瘤 DNA (ctDNA) 检测到RET融合。的RET融合伴侣在患者中发现的包含NCOA4和CCDC6，每个在36%的患者，以及KIF5B在18%的患者，和RUFY2在9%。

　　奥希替尼联合 selpercatinib 治疗使受评估患者的客观缓解率为 50%。反应包括 50% 的部分反应和 30% 的反应者疾病稳定，这导致研究中的疾病控制率为 80%。中位反应深度为 –43%。值得注意的是，1 名患有EGFR缺失 19 阳性 NSCLC 和获得性CCDC6-RET融合的患者在仅持续 39 个月的治疗 2 个月后就获得了放射学缓解。

　　研究中的患者接受 selperatinib 治疗的中位时间为 7.4 个月(95% CI，6.1 至未达到 [NR])。osimertinib 加 selpercatinib 有反应者的中位治疗持续时间为 11 个月(95% CI，7.4-NR)。

　　在研究人群中，奥希替尼加 selpercatinib 的安全性通常具有良好的耐受性。发生的不良事件 (AE) 与单独使用任一药物的情况一致。一名患者因发生肺炎而停止治疗。两种研究药物均观察到剂量减少，其中 1 种是由于对 selpercatinib 的 2 级超敏反应，1 种是由于奥希替尼的毒性，包括 3 级 QT 延长、1 级腹泻和 2 级肌无力。发生了与研究药物无关的严重 AE，包括 5 级肺部感染、3 级呕吐、2 级胸腔积液、头痛和呼吸困难，以及 1 级肝毒性和恶心。

　　观察到的 3 级治疗相关 AE 为高血压、QT 间期延长、中性粒细胞减少症、白细胞减少症，各发生在 1 名患者中。

　　尽管该组合在EGFR突变 NSCLC 和获得性RET融合患者中具有活性和安全性，但该研究的数据表明该组合可能无法克服耐药性。该研究中的一名患者在接受奥希替尼加 selpercatinib 治疗 11 个月后接受了获得性耐药基因组机制的评估。分析揭示了耐药性的异质机制，其中包括第二位点耐药性突变。Rotow 等人在 2020 年世界肺癌大会的报告中指出，联合治疗观察到的第二位点突变与单药治疗观察到的相似。

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