阿达格拉西布（Adagrasib ）揭示 KRAS G12CM 突变 NSCLC 的疗效

　　早期 KRYSTAL-1 研究 的最新发现表明，阿达格拉西布 (MRTX849) 治疗可产生持久的反应、广泛的疾病控制，并在 KRAS G12Cmutant 晚期非小细胞患者的整个给药间隔期间提供广泛的预测覆盖肺癌(NSCLC)。结果在 2021 年欧洲肺癌虚拟会议期间公布。

　　数据显示，在试验的 1/1b 期(n = 14)和临床试验阶段，600 毫克、每日两次的 KRAS G12C 选择性抑制剂阿达格拉西的总缓解率 (ORR) 分别为 43% 和 45%。 1/1b 数据显示，在试验的 1/1b 期(n = 14)中，KRAS G12C 选择性抑制剂阿达格拉西 600 毫克、每日两次的总缓解率 (ORR) 分别为 43% 和 45% ) 和阶段 1/1b。

　　1/1b 期人群的疾病控制率为 100%，1/1b 和 2 期人群的疾病控制率为 96%。总共分别有 57% 和 51% 的患者病情稳定。在 1/1b 期队列中没有发生疾病进展，但在 2 期合并队列中确实发生了 2% 的疾病进展。

　　药代动力学(PK)数据表明，adagrasib产生一个CAVE2.63微克/毫升，这是2至5倍以上为全给药间隔的目标阈值的。此外，研究人员发现CavePK 参数与非临床抗肿瘤活性最匹配。此外，广泛的分布容积是根据非临床研究预测的。

　　“观察到的稳态浓度高于整个给药间隔的目标阈值，”主要研究作者、纽约纪念斯隆凯特琳癌症中心医学系临床研究副主席 Gregory J. Riely 医学博士、博士，纽约，在会议期间的虚拟演示中说。“我们还观察到 1.27 的低峰谷比和 24 小时的半衰期。”

　　根据 Riely 的说法，Adagrasib 是 KRAS G12C 的共价抑制剂，可不可逆地选择性结合 KRAS G12C 处于非活性二磷酸鸟苷 (GDP) 结合状态。该试剂已针对所需特性进行了优化，证明了对 KRAS G12C 突变的高选择性超过野生型和有利的 PK 特性，包括口服生物利用度、大约 24 小时的半衰期和广泛的组织分布。

　　研究人员推测，通过将 adagrasib 的持续暴露维持在目标阈值以上，可以在整个给药间隔内抑制 KRAS 依赖性信号，这可以最大限度地提高药物抗肿瘤活性的深度和持续时间。Riely 说：“KRAS G12C 突变是一种致癌驱动因素，发生在大约 14% 的 NSCLC 患者中。”“KRAS 蛋白在 GTP 开启和 GDP 关闭状态之间循环，并具有大约 24 小时的蛋白质再合成。”

　　为了符合入选条件，患者必须患有 KRAS G12C 突变的不可切除或转移性非小细胞肺癌，并且在使用 PD-1/PD-L1 抑制剂联合化疗或化疗后治疗或治疗后进展。

　　在试验的第 1 阶段，剂量递增部分，研究人员检查了各种每日一次的 adagrasib 剂量：150、300、600 和 1200 mg。他们还研究了每天两次 600 毫克的剂量，然后进入扩展阶段并成为推荐的第 2 阶段剂量。临床研究结果表明，1/1b 期部分 600 毫克、每日两次的阿达格拉西布的临床获益率为 96%。

　　1b 期部分着眼于单独使用阿达格拉西布并与派姆单抗(Keytruda)、阿法替尼(Gilotrif)和西妥昔单抗(Erbitux)联合使用。第 2 阶段的部分是在非小细胞肺癌(n = 61)、结直肠癌和其他实体瘤患者中单独使用阿达格西布。1b 期研究的主要终点包括安全性、最大耐受剂量、PK 和推荐的 2 期剂量，以及 2 期部分的 ORR。

　　1b 期部分的次要终点包括 ORR、反应持续时间、无进展生存期和总生存期。第 2 阶段部分的次要结果测量包括安全性。

　　所有阶段的大多数患者是当前或以前的吸烟者(分别为 89% 和 95%)并且具有非鳞状组织学(100% 和 96%)。患者平均分别有 3(范围，1-9)和 2(范围，1-9)线治疗，并且大多数患者之前接受过 PD-1/PD-L1 抑制剂(89% 和92%)。

　　中位随访 9.6 个月后，6 名应答者中有 5 名仍在接受治疗，治疗时间已超过 11 个月。中位反应时间为 1.5 个月，中位治疗持续时间为 8.2 个月(范围，1.4 至 13.1+)。

　　“我们看到一些明确的证据表明我们正在抑制 KRAS 信号。基因集富集分析 [确定] KRAS 信号的下调和 MYC、E2F、G2M 和 MTORC1 的下调，”Riely 解释说。“我们看到了一种趋势，但很难根据这么少的样本确定显着性。”

　　研究人员还对 KRAS G12C 的计算进行了初步分析。为了对所有具有可用突变数据的非小细胞肺癌患者进行分析，我们审查了基线下一代测序报告。值得注意的是，具有 KRAS G12C 突变和 STK11 突变的患者的 ORR 为 64%，尽管 KEAP1、TP53 或其他常见突变和反应率没有明显趋势(表 1)。

　　“众所周知，STK11 和 KEAP1 的突变被认为可以预测免疫疗法缺乏益处，”Riely 说。“我们决定研究这组患者的反应率。”

　　关于以 600 毫克、每日两次剂量治疗的所有患者的安全性 (n = 110)，最常见的全级别治疗相关不良反应 (TRAE) 包括恶心 (54%)、腹泻 (51%)、呕吐 (35%) 和疲劳 (32%)。3/4 级 TRAE 包括疲劳 (6%)、丙氨酸转氨酶升高 (5%)、天冬氨酸转氨酶 (5%) 和 QT 延长 (3%)。有 2 种 5 级 TRAE：肺炎(在复发性肺炎患者中发生)和心力衰竭。总的来说，TRAE 导致 4.5% 的患者停药。

　　“Adagrasib 是一种 KRAS G12C 选择性共价抑制剂，在整个给药间隔期间具有较长的半衰期和广泛的预测靶点覆盖范围，”Riely 总结道。“[它]具有良好的耐受性，并为[这个患者群体]提供持久的反应和广泛的疾病控制。”

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
了解更多Adagrasib详情请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08