鲁卡帕尼（Rucaparib ）在 ARIEL4 验证性试验中改善 BRCA+ 复发性卵巢癌的 PFS

　　与标准护理化疗相比，PARP 抑制剂鲁卡帕尼(Rubraca) 治疗显着延长了BRCA突变的晚期复发性卵巢癌患者的无进展生存期 (PFS) 和缓解持续时间 (DOR)，根据 3 期 ARIEL4 试验 的主要结果。

　　“与标准护理化疗相比，接受鲁卡帕尼的BRCA突变晚期复发性卵巢癌患者的无进展生存期有显着改善，”Rebecca Kristeleit, BSc, MBChB, MRCP, PhD 在介绍试验结果时说在妇科肿瘤学会 (SGO) 2021 年妇女癌症虚拟年会上。

　　2016 年 12 月，鲁卡帕尼首次被 FDA 批准用于治疗具有有害BRCA突变并已接受 2 种或多种化疗的晚期卵巢癌患者。2该适应症获得了基于 2 项多中心、单臂 1/2 期临床试验的加速批准。

　　ARIEL4 试验旨在作为验证性 3 期试验，以进一步证明鲁卡帕尼对该适应症的益处，并与 FDA 和欧洲药品管理局协商创建。复发性、高级别上皮性卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌患者如果接受过至少 2 种先前的化疗方案，其中至少 1 种是基于铂的化疗方案，则他们被纳入研究;具有有害的种系或体细胞BRCA突变;并且之前没有接受过 PARP 抑制或单药紫杉醇。

　　就试验而言，铂状态被定义为对治疗后 6 个月内复发的患者为铂耐药，对治疗 6 至 12 个月之间复发的患者为部分敏感，对一年以上复发的患者为铂完全敏感.这作为随机化的分层因素。

　　在研究组(n = 233)和对照组(n = 116)中，每天两次使用鲁卡帕尼进行 600 mg 治疗，对铂耐药或部分敏感和铂类化疗单药治疗的患者每周接受紫杉醇治疗或双药方案给予对铂完全敏感的人。治疗一直持续到放射学证实的疾病进展、不可接受的毒性、死亡或研究终止。化疗组中进展的患者(n = 74;64%)能够过渡到鲁卡帕尼组。

　　意向治疗 (ITT) 人群包括所有随机分配的患者 (n = 349)，但 24 名患者因不具有BRCA突变 (n = 1) 或具有BRCA逆转 (n = 23;13 来自 鲁卡帕尼组，10 来自化疗组)。在 2020 年 9 月数据截止时，鲁卡帕尼组中有 44 名患者仍在接受治疗，而化疗组中有 5 名患者。在这两个人群中，研究者评估的 PFS 是主要终点。

　　在基线时，患者自癌症诊断以来的中位年龄为 58.0 岁(范围，38-85)，中位年龄为 43 个月(范围，13-185)。几乎所有患者 (94.8%) 患有上皮性卵巢癌，2.9% 患有输卵管癌，2.3% 患有原发性腹膜癌。89.7% 的患者中最常见的是浆液性组织学。大多数患者还具有种系BRCA突变 (84.0%)。

　　在既往治疗方面，57.9% 接受过 2 种既往化疗方案，37.8% 接受过 3 至 5 种，4.3% 接受过至少 6 种。其中包括 65.9% 的 2 种铂类方案和至少 3 种的 28.9%。在随机化之前，22.3% 的患者接受了非铂治疗。铂金状态包括 51.3% 的耐药性疾病，27.5% 的部分敏感和 21.2% 的完全敏感。

　　鲁卡帕尼的中位治疗持续时间为 7.3 个月(范围，<1-41)，化疗为 3.6 个月(范围，<1-25)。

　　研究者评估的鲁卡帕尼在疗效人群中的中位 PFS 为 7.4 个月(95% CI，7.3-9.1)，而化疗为 5.7 个月(95% CI，5.5-7.3)(HR，0.64;95% CI，0.49) -0.84;P= .001)。在 ITT 人群中，鲁卡帕尼和化疗组的中位 PFS 分别为 7.4 个月(95% CI，6.7-7.9)和 5.7 个月(95% CI，5.5-6.7)，但风险比为0.67(95% CI，0.52-0.86;P= .002)。

　　在BRCA回复突变的 23 名患者中，鲁卡帕尼组的中位 PFS 为 2.9 个月(95% CI，1.8-4.2)，而化疗为 5.5 个月(95% CI，1.9-6.6)(HR，2.77; 95% 置信区间，0.99-7.76)。“这是一项随机研究的第一份前瞻性报告，表明BRCA回复突变的存在可以预测对鲁卡帕尼的原发性耐药，”伦敦盖伊和圣托马斯 NHS 信托基金会肿瘤科的 Kristeleit 说， 英国。但是，她指出，该组中的患者数量很少。

　　根据 RECIST 标准，鲁卡帕尼治疗有效人群的客观缓解率为 40.3%(95% CI，33.6-47.2%)，而化疗为 32.3%(95% CI，23.1%-42.6%)。然而，这并没有达到统计学意义(P= .13)。在接受鲁卡帕尼治疗的患者中观察到 50.7% (95% CI, 43.8%-57.5%) 的 RECIST 反应和/或 CA-125 反应，而在接受化疗的患者中观察到 43.6% (95% CI, 33.7%-53.8%) .

　　在疗效人群中，鲁卡帕尼的 DOR 中位数为 9.4 个月(95% CI，7.5-11.1)，化疗为 7.2 个月(95% CI，4.0-11.4)(HR，0.59;95% CI，0.36-0.98)。这些比率在 ITT 人群中相似。当大约 51% 的死亡事件发生后数据成熟时，预计将分析总体生存数据。随着时间的推移，两个治疗组之间的全球健康状况在任一人群中通过第 7 个治疗周期没有显着差异。

　　任何级别的最常见 (≥20%) 治疗出现的不良事件 (TEAE) 是贫血/血红蛋白降低(鲁卡帕尼为 53.9%，化疗为 31.9%)、恶心(分别为 53.4% 和 31.9%)、虚弱/疲劳(49.6% vs 44.2%)、丙氨酸/天冬氨酸转氨酶升高(34.5% vs 11.5%)、呕吐(34.1% vs 16.8%)、腹痛(23.3% vs 15.9%)、血小板减少/血小板计数减少(23.3% vs 11.5) %)、中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数减少(22.4% 对 28.3%)和腹泻(20.3% 对 21.2%)。贫血/血红蛋白降低是最常见的≥3 级 TEAE，鲁卡帕尼组为 22.4%，化疗组为 5.3%，其次是中性粒细胞减少症/中性粒细胞计数减少，鲁卡帕尼和化疗组分别为 10.3% 和 15.0%。

　　Kristeleit 指出，任一治疗组均未观察到新出现的毒性。在鲁卡帕尼组中，8.2% 的患者因 TEAE 停止治疗，而化疗组中为 12.4%。

　　鲁卡帕尼组报告了 4 例骨髓增生异常综合征/急性髓系白血病病例——1 例发生在治疗期间，3 例发生在长期随访期间。

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