evonedistat 暴露结果支持高危 MDS/CMML 和 AML 中的推荐剂量

　　在高危骨髓增生异常综合征 (MDS)/慢性粒单核细胞白血病 (CMML) 和急性髓系白血病患者中，Pevonedistat 在 20 mg/m2剂量联合 75 mg/m2阿扎胞苷时显示出良好的风险-收益特征。AML)，根据基于模型分析的结果，该分析基于 2021 年 ASCO 年会和 2021 年欧洲血液学协会大会期间提交的 3 项试验的数据。

　　结果显示，在推荐的 20 mg/m2起始剂量后，一系列 pevonedistat 暴露在无事件生存期 (EFS)、总生存期 (OS)、完全缓解 (CR) 和 CR plus 方面具有一致的临床益处部分反应 (PR)。Pevonedistat 是神经表达的、发育下调的 8 激活酶 (NAE) 的一流抑制剂，主要研究作者、千禧制药公司的周晓飞在数据介绍中解释说。NAE 抑制可防止重要蛋白质降解并干扰蛋白质稳态，导致癌细胞死亡。

　　2020 年 7 月，FDA 授予 Pevonedistat 突破性疗法指定，用于治疗高危 MDS 患者。Pevonedistat 加阿扎胞苷在高危 MDS/CMML 和 AML 患者中显示出有希望的活性和安全性，无需增加骨髓抑制。然而，pevonedistat 暴露与有效性和安全性结果之间的关联尚未明确定义。

　　为此，研究人员进行了基于模型的分析，以确定暴露与结果之间的关系，以支持联合用药方案和治疗相关毒性的剂量调整。来自 3 项临床试验的数据——NCT01814826、NCT02782468、NCT02610777——用于暴露-反应分析。在每项试验中，pevonedistat 在第 1、3 和 5 天给药，阿扎胞苷给药 7 天，剂量为 75 mg/m2，以 28 天为周期。

　　第一个 1b 期试验包括 64 名 AML 患者。第二个 1b 期试验包括 13 名 MDS 和 AML 患者，2 期试验包括 58 名高危 MDS/CMML 和低母细胞计数 AML 患者。暴露功效分析中包含的功效数据包括 EFS、OS、CR 和 CR 加 PR。

　　暴露安全性分析中包含的安全性数据包括发热性中性粒细胞减少症和 3 级或更高级别的以下 AE：中性粒细胞减少症、血小板减少症、丙氨酸转氨酶升高、天冬氨酸转氨酶升高、感染和侵染，以及 3 级或更高级别的 TEAE。共有 135 名患者被纳入暴露安全性分析，58 名患者被纳入暴露效力分析。

　　在暴露安全(n = 135)、意向治疗暴露有效性(n = 58)和高风险 MDS 暴露有效性(n = 32)队列中，页面年龄中位数为 74.3 岁。所有队列中的大多数患者为男性 (70.3%)、白种人 (88.3%)，ECOG 体能状态为 0 (46.2%) 或 1 (45.8%)，修订后的国际预后评分系统评分中位数为 5.50 .

　　其他研究结果表明，pevonedistat 暴露与发热性中性粒细胞减少症、3 级或更高的中性粒细胞减少症以及 3 级或更高的治疗出现的不良反应 (TEAE) 的发生率之间存在显着关联，支持对经历治疗相关毒性的患者减少剂量(P< .05 )。

　　“pevonedistat 暴露与血液学毒性和 3 级或更高 TEAE 之间的显着关系支持协议指定的 pevonedist 剂量修改以管理治疗相关毒性，”周总结道。

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