奥拉帕尼治疗 BRCA 突变癌症患者的 PARP 抑制剂耐药性和 TP53 突变

　　功能丧失的 BRCA 突变在高级别浆液性卵巢癌中很常见。BRCA1 和 ‑2 突变导致同源重组 (HR) 缺陷。聚(ADP-核糖)聚合酶 (PARP) 是参与 DNA 修复的酶。PARP 抑制剂 (PARPi) 导致 HR 缺陷细胞中 DNA 损伤的积累。

　　奥拉帕尼(一种 PARPi)目前用于治疗具有种系或体细胞 BRCA 突变的高级别浆液性卵巢癌;然而，许多患者对这些药物没有反应或最终产生耐药性。TP53 基因编码 p53 蛋白，它通常被称为“基因组的守护者”。已知诊断时的 TP53 突变会促进对化疗的耐药性。在本研究中，4 例 BRCA 突变癌症患者接受了奥拉帕尼治疗，报告了在 PARPi 治疗后进展的患者。

　　在诊断时对原发肿瘤活检进行外显子组分析，然后对奥拉帕利治疗后的进展性转移进行分析。确定了奥拉帕利治疗后的外显子组分析从头TP53 突变，以及与原发肿瘤相比，预先存在的 TP53 突变频率增加。在携带 BRCA2 致病突变的HCT116 TP53-/-细胞中，TP53 失活突变与体外对奥拉帕尼的敏感性较低有关。

　　因此，在存在 BRCA 突变的情况下，TP53 突变失活可能与奥拉帕尼耐药有关。总之，目前的研究结果证明抗PARPi与从头TP53突变可能是临床相关。由于 TP53 突变可以通过靶向下一代测序面板轻松检测到，因此在常规患者管理策略的背景下，它们可以作为 PARPi 耐药性发生的替代标志物。

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