奥拉帕利联合大剂量放疗联合或不联合顺铂治疗非小细胞肺癌的 I 期和药理学研究

　　确定奥拉帕尼(PARP 抑制剂)联合局部放疗(含/不含顺铂)治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的 MTD。

　　奥拉帕尼的剂量在两组中递增：放疗(66 Gy/24 次，2.75 Gy/次)，有和没有每日顺铂(6 mg/m2)，使用事件发生时间持续重新评估方法，1 -年剂量限制性毒性 (DLT) 期。DLT 概率 <15% 的最高剂量水平定义为 MTD。在外周血单核细胞中测定了聚 ADP 核糖 (PAR) 抑制和辐射诱导的 PAR 核糖基化 (PARylation)。

　　28 名患有局部区域或寡转移性疾病的患者 (39%) 接受了治疗：11 名服用 olaparib 25 mg 每天两次，17 名服用 25 mg 每天一次。由于血液学和晚期食管 DLT，顺铂的最低剂量水平高于 MTD。不含顺铂的 MTD 为 olaparib 25 mg 每天一次。在 1-2.8 年的潜伏期，在所有剂量水平的 5 名患者中观察到严重的肺部不良事件 (AE)，导致 18% 的 5 级肺部 AE。探索性分析表明与肺部辐射剂量有关。在 MTD 时，olaparib 将 PAR 水平降低了 95% 以上，并消除了辐射诱导的 PARylation。幸存者的中位随访时间为 4.1 年。两年局部区域控制率为 84%，局部晚期 NSCLC 患者的中位总生存期为 28 个月。

　　由于食管和血液学毒性，轻度大分割放疗和低剂量每日顺铂和奥拉帕尼联合治疗是不能耐受的。即使没有顺铂，也观察到严重的肺毒性。应该探索更多适形放疗计划，以改善肺和食管的保留。