奥拉帕尼（Olaparib ）介导的 5-氟尿嘧啶细胞毒性增强错配修复缺陷的结直肠癌细胞

　　结直肠癌 (CRC) 治疗的进展包括确定错配修复 (MMR) 通路的缺陷，以预测辅助 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 和奥沙利铂对 II 期 CRC 和免疫治疗的益处。有缺陷的 MMR 导致 CRC 的化学抗性。越来越多的证据支持聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)抑制剂，如奥拉帕尼，在治疗具有同源重组缺陷的肿瘤以外的不同癌症亚群中的作用。在这项工作中，我们评估了奥拉帕尼对 MMR 缺陷型和精通型 CRC 细胞中 5-FU 细胞毒性的影响以及所涉及的机制。

　　用 5-FU 和 Olaparib 治疗在 MMR 中精通 (HT29) 和缺陷 (HCT116) 的人结肠癌细胞系。通过 MTT 和克隆形成试验评估细胞毒性，通过流式细胞术评估细胞凋亡诱导和细胞周期进程，通过彗星试验评估 DNA 损伤。还进行了粘附和跨孔迁移测定。

　　我们的结果表明，奥拉帕利增强了 MMR 缺陷型 HCT116 结肠癌细胞中的 5-FU 细胞毒性。此外，奥拉帕尼和 5-FU 联合治疗在这些细胞中诱导了 G2/M 期阻滞、细胞凋亡和多倍体。在 MMR 熟练的 HT29 细胞中，单独使用 Olaparib 会降低克隆存活率，诱导 DNA 损伤积累并降低粘附和迁移能力。

　　我们的结果表明奥拉帕利在 CRC 治疗中的益处，与 5-FU 联合治疗 MMR 缺陷型 CRC 和作为 MMR 缺陷型 CRC 的单药治疗。因此，与奥拉帕尼联合治疗可能是克服 MMR 缺陷型 CRC 中 5-FU 化疗耐药的一种策略。

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