维奈托克（venetoclax ）与泊沙康唑合用时的剂量调整

　　目的：维奈托克是一种被批准用于治疗慢性淋巴细胞白血病和急性髓系白血病的靶向抗癌药物，是细胞色素 P450 (CYP) 3A 酶 (CYP3A4) 的底物。泊沙康唑通常用于预防患有血液系统恶性肿瘤的中性粒细胞减少症患者的侵袭性真菌感染，可有效抑制 CYP3A4。本次评估的目的是预测以先前未进行临床研究的剂量共同给药泊沙康唑后的 维奈托克暴露。

　　方法：基于已公布的参数为泊沙康唑开发了两种基于生理的药代动力学 (PBPK) 模型，一种用于口服混悬液，另一种用于延迟释放片剂。在敏感性分析的指导下进行参数优化，以便模型可以复制泊沙康唑的临床暴露以及与敏感 CYP3A 底物(包括维奈托克)的药物相互作用。然后使用临床验证的泊沙康唑 PBPK 模型在临床相关的给药方案中使用先前发布的维奈托克 PBPK 模型预测 DDI。

　　结果：泊沙康唑 PBPK 模型预测泊沙康唑暴露和 DDI 相关倍数变化，两种泊沙康唑制剂的预测误差均可接受。当与 300 mg QD 剂量的泊沙康唑延迟释放片剂共同给药时，该模型预测的维奈托克暴露与观察到的数据一致。将泊沙康唑剂量增加至 500 mg QD 使 维奈托克暴露量增加约 12%，相对于 300 mg QD，仍处于维奈托克安全暴露范围内。

　　结论：泊沙康唑 PBPK 模型得到开发和临床验证。使用稳健的 PBPK 模型的预测证实了维奈托克标签推荐的 70 mg 泊沙康唑的存在，剂量高达 500 mg QD。

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