帕比司他(PANOBINOSTAT)用于临床上治疗患者的安全性怎么样？

　　帕比司他是一种组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂。这种酶催化组蛋白和一些非组蛋白赖氨酸残基的乙酰基去除。抑制HDAC的酶活性导致组蛋白乙酰化作用增加，遗传学改变导致核染色质疏松和转录活化作用。在体外研究中，帕比司他导致乙酰化组蛋白和其它蛋白的累积并诱导细胞周期阻滞或一些转化细胞的细胞凋亡。帕比司他治疗可导致小鼠异体移植的乙酰化组蛋白水平增加，表现出对肿瘤细胞较高的细胞毒性。

　　推荐帕比司他初始剂量为20mg/2天，每周3次，在每一疗程的第1,2周使用，21天为一疗程，共8个疗程。对于患有未解决严重或医学严重毒性的临床获益患者，应当考虑继续治疗额外8个疗程(共16个疗程，48周)。硼替佐米的推荐剂量为1.3 mg/m2，地塞米松的推荐剂量为20mg.第1-8疗程，21天为一疗程包括：第1,3,5天使用帕比司他;第1,4天使用硼替佐米;第1,2周的第1,2,4,5天使用地塞米松。第9-16疗程，21天为一疗程包括：第1,3,5天使用帕比司他;第1天使用硼替佐米;第1,2周的第1,2天使用地塞米松，第三周不进行治疗。

　　由于毒性而降低帕比司他的剂量应以5mg为单位减量;如果需要每周降低三次少于10mg的剂量，则应当中止帕比司他治疗。帕比司他标签提供了关于血小板减少症，嗜中性粒细胞减少，腹泻的帕比司他和硼替佐米剂量调整和关于贫血，恶心/呕吐的帕比司他剂量调整说明。

　　对于中度肝损伤的患者，帕比司他初始剂量应降低15mg,轻度肝损伤的患者应降低10mg;重度肝损伤患者应避免使用帕比司他。当与强有力的CYP3A抑制剂(比如，波西普韦，克拉霉素，考尼伐坦，茚地那韦，伊曲康唑，酮康唑和洛匹那韦-利托那韦)一起使用时，帕比司他初始剂量应降低10mg.

　　在III期试验的所有患者中，最常见的帕比司他组发生率至少高于安慰剂组5%的不良反应包括腹泻(68% vs 42%)，疲劳(60% vs 42%)和恶心(36% vs 21%)，最常见的3/4级不良反应包括腹泻(25% vs 8%)，疲劳(25% vs 12%)，呕吐(7% vs 1%)和恶心(6% vs 1%)。最常见的3/4级实验室异常包括血小板减少症(67% vs 31%)，淋巴细胞减少症(53% vs 40%)，嗜中性粒细胞减少症(34% vs 11%)，白细胞减少症(23% vs 8%)，低磷血症(20% vs 12%)，贫血(18% vs 19%)，低钾血(18% vs 7%)和低钠血症(13% vs 7%)。

　　严重不良反应发生率分别为60%和42%，帕比司他组最常见的为肺炎(18%)，腹泻(11%)，血小板减少症(7%)，疲劳(6%)和败血症(6%)。36%的患者由于不良反应而中止帕比司他治疗，最常见原因包括腹泻，疲劳和肺炎。心电图改变——包括新的T波改变，ST波段下降——发生率为64% vs42%，心律失常发生率为12% vs 5%。由于疾病进展而死亡的发生率为7% vs 3.2%。

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