艾曲波帕在健康受试者中的药代动力学及性别和基因多态性对其药代动力学和药效学变异性的影响

　　背景和目的： 艾曲波帕是第一种用于治疗特发性血小板减少性紫癜的口服、小分子、非肽类血小板生成素受体激动剂。本研究调查了艾曲波帕在健康受试者中的药代动力学，并评估了性别和遗传多态性对其变异性的影响。

　　方法：对 48 名健康受试者给予单剂艾曲波帕 (25 mg)。使用经验证的液相色谱-串联质谱法测定艾曲波帕的血浆浓度，并通过血液检测测定血小板计数。CYP1A2 rs762551、CYP2C8*3 rs10509681、CYP2C8*3 rs11572080、UGT1A1 rs887829、UGT1A3 rs3806596和BCRP rs2231142基因多态性被测序。构建了反向传播人工神经网络(BP-ANN)模型以基于生理因素和遗传多态性数据预测药代动力学。

　　结果： 与男性受试者相比，接受单次 25 毫克艾曲波帕剂量的女性受试者表现出平均最大血浆浓度 (C max ) 显着增加和表观清除率显着降低。此外，CYP1A2 rs762551 C>A 单核苷酸多态性影响分布和消除。与纯合 A 等位基因携带者相比，C 等位基因携带者的全身暴露率高 30%，表观清除率低 20%。从基线到第 5 天，男性和女性受试者的血小板计数平均增加百分比分别为 9.38% 和 17.06%。BP-ANN 模型具有较高的拟合优度指数和预测浓度和测量浓度之间的良好一致性 (R = 0.98979)。

　　结论： 性别和 CYP1A2 rs762551 C>A 与艾曲波帕在健康受试者中的药代动力学变异性相关。与给予相同剂量的男性相比，女性表现出更好的血小板升高作用。基于生理因素和遗传多态性数据开发的 BP-ANN 模型有望用于药代动力学研究。

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