通过将塞尔帕替尼与克唑替尼组合，克服 RET 融合阳性肺癌患者对选择性 RET 抑制的 MET 依赖性耐药性

　　 该RET原癌基因编码受体酪氨酸激酶，其通过基因融合激活1%-2非小细胞肺癌(NSCLC)和很少在其它癌症类型的%。塞尔帕替尼是一种高度选择性的 RET 激酶抑制剂，最近已被 FDA 批准用于具有激活RET基因融合和突变的肺癌和甲状腺癌。对塞尔帕替尼获得性耐药的分子机制知之甚少。

　　 我们研究了接受塞尔帕替尼首次人体临床试验 ( NCT03157129 )治疗的患者，这些患者被发现具有与塞尔帕替尼耐药相关的MET扩增。我们验证了MET激活作为对 RET 导向疗法耐药的可靶向介质，并在一系列单患者方案 (SPP) 中将塞尔帕替尼与 MET/ALK/ROS1 抑制剂克唑替尼联合使用。

　　在 4 名接受塞尔帕替尼治疗的RET融合阳性 NSCLC患者的治疗后活检中发现了MET扩增。至少在一个案例中，在使用 塞尔帕替尼治疗之前，MET扩增明显明显。我们证明RET融合阳性肿瘤细胞中MET 表达的增加会导致对 塞尔帕替尼 的耐药性，这可以通过将 塞尔帕替尼与克唑替尼联合使用来克服。使用 SPP，将 塞尔帕替尼与克唑替尼一起给药，产生临床活性和耐受性的轶事证据，其中一种反应持续 10 个月。

　　通过使用 SPP，我们能够提供针对塞尔帕替尼首次人体研究中发现的MET扩增耐药性的联合疗法。这些数据表明 MET 依赖性是晚期 NSCLC 中对选择性 RET 抑制耐药的一种复发性和潜在的靶向机制。

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