色瑞替尼不可以避免耐药，那么耐药后该怎么办？

时间：2022-05-25 15:40:58 来源：原创编辑：管理员

　　(一)

　　靶向药物虽然通常疗效很好，适用患者响应率很高，但耐药性几乎不可避免。ALK融合基因突变是肺癌患者突变基因之一，一般肺鳞癌患者ALK融合基因突变概率很低，

　　ALK突变被称为“钻石突变”，原因是因为可选择的靶向药多，且有些靶向药可逆转上个靶向药的耐药，因而可以获得更多的生存期。

　　耐药后怎么办?

　　从使用靶向药物的第一天起，这就是每位患者都想了解的问题。

　　这个问题没有统一答案，根据不同癌症类型，不同靶向药物，不同耐药的原因，可能性非常多。我们能做的，就是通过学习，争取做出成功机会最大的选择。

　　今天用ALK融合基因肺癌为例，和大家聊聊“靶向药物耐药”背后复杂的科学原理，以及如何选药。

　　(二)

　　ALK融合基因阳性的肺癌属于少数，但在“亚裔，女性，不吸烟，年轻，肺腺癌”等特征的患者中比例较高。

　　携带ALK融合基因的肺癌细胞的生长依赖ALK蛋白，因此药厂开发了针对ALK，特异性抑制其活性靶向药物。临床试验证明，无论疗效还是副作用，这类靶向药物明显比化疗好。

　　简单画个图比较好理解:

　　ALK融合突变基因，给细胞生长信号开了条高速路，维持了癌细胞的快速生长。而ALK靶向药物，比如克唑替尼，就像路障，专门封堵这条高速路。没了生长信号，癌细胞就被“饿死了”。

　　克唑替尼是第一代ALK靶向药物，临床试验中，60%-74%的患者肿瘤都显著缩小，而且症状几乎是立刻改善，生活质量很高。

　　虽然克唑替尼效果好，但是患者几乎无一例外会在1~2年之间出现耐药。经过研究，发现耐药的机制分为两大类：

　　1：和ALK相关;

　　2：和ALK无关。

　　大概35%耐药是ALK基因相关，65%左右无关。下面就分开聊聊。

　　(三)

　　先说ALK相关耐药。

　　ALK相关的耐药机理主要有两种。

　　第一种，也是最主要的一种是ALK出现了新的突变，让一代靶向药物抑制效果失效。

　　再画个图:

　　ALK新突变绕过了克唑替尼抑制，让生长信号恢复，癌细胞因此耐药。

　　临床上发现克唑替尼耐药患者中，ALK新突变多种多样，第一个发现的是L1196M，后来又发现了G1202R，C1156Y，L1152R等等。这点和EGFR很不一样，EGFR突变肺癌对第一代靶向药物耐药后，EGFR主要就一种新突变，T790M。

　　ALK患者是不幸中的万幸，因为除了克唑替尼，还有多个2代和3代ALK靶向药物在后面。这些新一代药物对很多耐药突变有效，给患者带来了更多选择。

　　比如， 2代靶向药，色瑞替尼和艾乐替尼，在针对克唑替尼耐药患者的试验中都取得了良好效果，让50%-60%患者肿瘤再次显著缩小。

　　由于ALK耐药后的突变不同，这对后续药物的选择有非常重要的影响。

　　目前临床中后续的ALK靶向药物至少有6种，它们各不相同，尤其对各种ALK新突变的效果不同。下表是一个简单总结：

　　可以看出，虽然都是新一代靶向药物，但对不同ALK耐药突变的抑制效果是有差别的，因此，克唑替尼耐药后，对ALK基因进行重新测序，看是否出现了新突变，是哪种新突变，很重要!

　　这样，才有可能选择成功几率最高的下一步药物。

　　第二种ALK基因相关的耐药机理，不是因为ALK产生了突变，而是扩增。ALK还是原来那个ALK，但是变多了。

　　再画个图。

　　高速路变宽了，克唑替尼堵不住了，于是耐药了。

　　幸运的是，从临床来看，新一代靶向药物对于扩增的耐药患者也是有效的。

　　(四)

　　接下来再说说非ALK突变造成的耐药。

　　刚才说到，65%左右对克唑替尼耐药，和ALK本身无关，它既没有发生突变，也没有扩增。

　　这种情况下，最常见的是原因是：癌细胞抛弃了ALK，而使用了新的信号通路。

　　3环堵车，咱们就走4环。既然ALK高速路不通，那就再修一条别的高速路，绕道而行。

　　EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K等都是一些可能替代ALK的高速路。

　　遇到这种情况，指望新一代的ALK靶向药物就不行了。这时候，需要的是针对替代通路的靶向药物。

　　网上盛传一种“靶向药物轮换疗法“，也就是轮流吃不同的靶向药物，据说能更好地控制肿瘤生长，避免耐药。

　　其实它有一定的道理，就是上面讲的这种“替代高速路”：当使用一种靶向药的时候，肿瘤细胞很可能会开发新的通路，这时候，如果正好换一个针对新通路的靶向药，确实可能有效果，可能延缓耐药发生。

　　但现在的问题是，大家轮换靶向药物是盲目的。在ALK融合肺癌中这个例子中，EGFR，HER2，MET，MEK，PI3K都有可能被激活，应该选哪一个的靶向药物呢?

　　一旦选错，堵错了高速路，那就是浪费时间和金钱了。这就是为什么现在大家盲目轮换靶向药物有效率低的原因。

　　菠萝支持靶向药物的组合使用，或者轮换使用。但最好的办法，不是盲试轮换，而是通过检测，发现癌细胞到底用了哪一条替代高速路，从而对症下药，使用“ALK+X” 药物组合。

　　(五)

　　知己知彼，才能百战百胜。可以看出，无论是ALK相关耐药，还是ALK无关耐药，对耐药肿瘤的重新检测非常重要。通过分析新肿瘤的特性，才能最大可能避免用错药，耽误时间和金钱。