鲁索替尼显示出对 GVHD 的疗效-Janus激酶抑制剂击败了包括依鲁替尼在内的对照疗法

　　对 REACH3 试验结果的分析发现，鲁索替尼是一种 Janus 激酶 (JAK1-JAK2) 抑制剂，在其疾病对糖皮质激素没有充分反应的中度或重度慢性移植物抗宿主病 (GVHD) 患者中优于对照疗法。

　　“REACH3 是一项 III 期随机试验，表明鲁索替尼在治疗糖皮质激素难治性或依赖型慢性 GVHD 方面优于常见的二线治疗方案，包括依鲁替尼和体外光分离术，”医学博士、医学博士罗伯特·蔡泽(Robert Zeiser)说。德国弗莱堡大学医学中心医学院 I 及其同事在《 新英格兰医学杂志》上进行了报道。“无论涉及的器官如何，鲁索替尼在第 24 周都比对照治疗产生更高的总体反应(49.7% 对 25.6%)，并且具有更高的最佳总体反应(76.4% 对 60.4%)、更长的反应持续时间和更长的时间。无故障生存。”

　　正如 Zeiser 及其同事指出的那样，GVHD“是同种异体干细胞移植的严重并发症，限制了手术的成功。” 大约 30%-70% 接受同种异体干细胞移植的患者经历了慢性 GVHD，“并且 [它] 是并发症和非复发相关死亡的主要原因。” 此外，他们指出“慢性 GVHD 患者的身体、社交、心理和一般生活质量受损，随着疾病的严重程度而恶化。”

　　虽然糖皮质激素是 GVHD 的常用一线治疗方法，但约 50% 的患者“对糖皮质激素难治或依赖糖皮质激素，大大增加了不良结局的风险”。依鲁替尼是一种布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂，是目前唯一在美国和加拿大被批准作为 GVHD 二线治疗的治疗方法，但是，正如研究作者指出的那样，没有明确的二线治疗方法得到大型、随机- 对照试验，治疗取决于治疗中心的方案。

　　“尽管指南提供了多种治疗选择，包括体外光分离术和吗替麦考酚酯，但建议将患者纳入临床试验，”蔡泽及其同事写道。

　　REACH3 将 329 名患者随机分为 ruxolitinib，10 毫克，每天两次(n=165)，或研究者选择的治疗(n=164)。研究人员可以从 10 种疗法中进行选择，包括体外光分离术、低剂量甲氨蝶呤、霉酚酸酯、哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR) 抑制剂(依维莫司或西罗莫司)、英夫利昔单抗、利妥昔单抗、喷司他丁、伊马替尼或依鲁替尼。

　　纳入试验的患者年龄在 12 岁或以上，患有中度或重度糖皮质激素难治性或糖皮质激素依赖性 GVHD。那些在试验前对 JAK 抑制剂有部分或完全反应的人或在试验前至少 8 周停止 JAK 治疗的人被包括在内，但那些“以前除了糖皮质激素外还接受了 2 种或更多慢性 GVHD 全身疗法治疗”有或没有钙调神经磷酸酶抑制剂都不符合条件，”蔡泽及其同事写道。“如果患者在治疗开始前 6 个月内原发癌症复发或移植物丢失，或者如果他们有活动性、不受控制的感染，则被排除在外。”

　　该试验的主要终点是第 24 周的完全或部分反应，无失败生存率和第 24 周改良Lee 症状量表的得分提高是关键的次要终点。研究作者指出，无失败生存率“定义为基础疾病复发、慢性 GVHD 新全身治疗开始或死亡的时间，以先到者为准”。

　　试验中的大多数患者是男性，患者的中位年龄为 49 岁(范围 12-76 岁)。不到一半的患者 (42.9%) 患有中度慢性 GVHD;超过一半(56.5%)患有严重的慢性 GVHD;大多数 (71.4%) 患有糖皮质激素难治性慢性 GVHD，28.6% 患有糖皮质激素依赖性疾病。

　　“对照治疗主要是体外光分离术(34.8%)、吗替麦考酚酯(22.2%)和依鲁替尼(17.1%)，”Zeiser 及其同事写道。“大约一半的患者在试验期间接受了钙调神经磷酸酶抑制剂。” 在 24 周时的试验结果中：鲁索替尼组患者在第 24 周的总体反应率高于对照组——49.7% 对 25.6%;优势比，2.99;P < 0.001 - 无论涉及的器官如何。

　　ruxolitinib 组的总体反应率为 76.4%，而对照组为 60.4% ( P = 0.001)。

　　ruxolitinib 组的 11 名患者 (6.7%) 和对照组的 5 名患者 (3.0%) 出现完全缓解。

　　鲁索替尼组的中位无失败生存期更长，>18.6 个月，而对照组为 5.7 个月(HR 0.37;95% CI，0.27-0.51;P <0.001)。

　　ruxolitinib 组的改良 Lee 症状量表评分高于对照组——24.2% vs 11.0%;优势比，2.62(95% CI，1.42 至 4.82);风险比，2.19(95% CI，1.31 至 3.65);P = 0.001)。

　　两组的糖皮质激素剂量均有所减少，但鲁索替尼组的剂量略高。

　　鲁索替尼组 76.4% 的患者总体反应最佳，而对照组为 60.4%。

　　鲁索替尼组 97.6% 的患者与 91.8% 的对照组患者经历了任何级别的不良事件。

　　≥10% 的患者出现 3 级或更高级别的不良事件，包括血小板减少症(鲁索替尼组为 15.2%，对照组为 10.1%)和贫血(分别为 12.7% 和 7.6%)。

　　巨细胞病毒感染和再激活在两组中相似。

　　37.6% 接受 ruxolitinib 治疗的患者出现导致剂量调整的不良事件，而对照组为 16.4%。

　　“与常用疗法相比，缺乏强有力的终点，例如无糖皮质激素缓解，以及混杂因素的存在，包括伴随治疗，使得确定鲁索替尼随时间推移对糖皮质激素剂量的影响变得困难，”Zeiser 及其同事写道。“然而，接受 ruxolitinib 治疗的患者随着时间的推移，糖皮质激素剂量持续减少，表明存在糖皮质激素节约效应，这一发现与之前的观察结果一致。”

　　研究限制包括其开放标签设计。

　　对 REACH3 试验结果的分析发现，鲁索替尼是一种 Janus 激酶 (JAK1-JAK2) 抑制剂，在患有中度或重度慢性移植物抗宿主病的患者中，其疾病对糖皮质激素没有充分反应，优于对照疗法。

　　REACH3 试验表明，在治疗糖皮质激素难治性或依赖型慢性 GVHD 方面，鲁索替尼优于常见的二线治疗方案，包括依鲁替尼和体外光分离术。

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