CDK4/6 抑制剂可改善 OS，但在 HR+/HER2- 乳腺癌中继续形成测序策略

　　为一线或二线治疗，CDK4/6 抑制剂 瑞博西利 (Kisqali)、帕博西尼 (Ibrance) 和 玻玛西林 (Verzenio) 与芳香酶抑制剂 (AI) 或氟维司群 (Faslodex) 的组合在以下方面表现出相似的风险比转移性激素受体 (HR) 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者的无进展生存期 (PFS)，医学博士 Sara A. Hurvitz 解释说，尽管总生存期 (OS) 和毒性特征的差异可以为治疗提供信息选择，这些药物的最佳测序仍然不确定。1

　　“关于这些 [代理] 是否都是同一种药物的 3 种不同口味，仍然存在一些争议，”乳腺癌临床试验项目主任兼加州圣莫尼卡大学洛杉矶分校联合主任 Hurvitz 说。 UCLA) 门诊肿瘤学实践，在第20 届国际乳腺癌未来年度大会® West期间的演讲中，这是一个由 Physicians' Education Resource®, LLC主办的虚拟项目。“当然，我们可以整天谈论这些药物的临床前数据以及它们的不同之处，但真正重要的是它们在临床中的不同之处。”

       CDK4/6 抑制剂诱导晚期 HR+/HER2- 乳腺癌的 OS 改善

　　MONALEESA-7 3 期试验 (NCT02278120) 的结果表明，在绝经前或围绝经期晚期 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌女性中，瑞博西尼加内分泌治疗与安慰剂加内分泌治疗相比，死亡风险降低了 29%。风险比，0.71;95% CI，0.54-0.95;P= .00973)。

　　MONALEESA-7 的最新数据显示，在 53.5 个月的中位随访中，瑞博西尼的中位 OS 为 58.7 个月，而安慰剂为 48 个月(风险比，0.763;95% CI，0.608-0.956)。3此外，与安慰剂相比，瑞博西尼 改善了化疗时间、无化疗生存期和通过下一线治疗 (PFS2) 的 PFS。

　　“[这些终点]对于接受姑息治疗的患者来说可以说是非常重要的。[PFS2] 强调了这种药物的益处，即使在患者出现进展并停用瑞博西尼之后，” Hurvitz 说，他也是加州大学洛杉矶分校大卫格芬医学院血液学/肿瘤学系的医学副教授。

　　瑞博西尼的另一项 3 期研究 MONALEESA-3 (NCT02422615) 表明，在 39.4 个月的中位随访中，瑞博西尼加氟维司群可使晚期 HR 阳性绝经后患者的死亡风险与安慰剂相比降低 28%， HER2 阴性乳腺癌(风险比，0.72;95% CI，0.57-0.92;P= .00455)。

　　在2021 年 ASCO 年会上，MONALEESA-3 的更新结果以虚拟方式呈现，显示在中位随访 56.3 个月时，瑞博西尼加氟维司群的中位 OS 为 53.7 个月，而安慰剂加氟维司群为 41.5 个月(风险比， 0.73;95% CI，0.59-0.90)。5此外，与安慰剂相比，瑞博西尼改善了化疗时间、无化疗生存率和 PFS2。

　　值得注意的是，在所有相关患者亚组中都观察到了改善的 OS 益处，包括难以治疗的患者，例如肺或肝转移、3 个或更多转移部位和内分泌抵抗的患者。

　　Hurvitz 解释说，MONALEESA-3 的结果很重要，因为它们是唯一证明 CDK4/6 抑制剂可改善绝经后患者 OS 的唯一数据。

　　关于玻玛西林，3 期 MONARCH 2 试验 (NCT02107703) 的结果表明，在既往进展的晚期 HR 阳性、ERBB2 阴性乳腺癌患者中，玻玛西林 加氟维司群的中位 OS 为 46.7 个月，而安慰剂加氟维司群的中位 OS 为 37.3 个月内分泌治疗(风险比，0.757;95% CI，0.606-0.945;P= .01)。6

　　尽管在之前的 3 项研究中证明了 OS 有所改善，但 3 期 PALOMA-3 试验 (NCT01942135) 的结果未能证明在晚期 HR 阳性、HER2 患者中，帕博西尼加氟维司群与安慰剂加氟维司群的 OS 有统计学显着改善对既往内分泌治疗敏感的阴性乳腺癌(风险比，0.81;95% CI，0.64-1.03;P= 0.09)。7

　　在 2021 年 ASCO 年会上公布的最新发现表明，在该患者群体中，在超过 6 年的中位随访期间，帕博西尼与安慰剂相比 OS 的数值改善得以维持(分层风险比，0.81;95% CI , 0.65-0.99;P= .0221).8 此外，患有内分泌敏感疾病的患者和那些在转移性环境中没有接受过先前化疗的患者似乎可以通过帕博西尼获得额外的 OS 益处。

       数据驱动测序和 CDK4/6 抑制剂的组合策略

　　尽管需要额外的数据，但在为 HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌患者选择可用的 CDK4/6 抑制剂时，以及确定 CDK4/6 抑制剂治疗的最佳合作伙伴时，需要有可用数据的治疗决策。设置，赫维茨解释说。

　　例如，2 期 PARSIFAL 试验 (NCT02491983) 的结果表明，帕博西尼和来曲唑组合的中位 PFS 为 32.8 个月，而帕博西尼加氟维司群为 27.9 个月(风险比，1.13;95% CI，0.89;2-1.5)。侧P= .321) 在内分泌敏感、HR 阳性、HER2 阴性转移性乳腺癌患者中，这些患者在辅助内分泌治疗后至少 12 个月或未接受过内分泌治疗。9

　　“使用氟维司群确实没有任何好处;结果看起来非常相似。[这] 使您可以自由选择 [氟维司群或化疗]，”赫维茨说。

　　Hurvitz 解释说，如果没有比较数据，CDK4/6 抑制剂之间安全性的差异可能会为治疗决策提供信息。例如，palbociclib、ribociclib 和 abemaciclib 都与中性粒细胞减少、贫血、疲劳和间质性肺病有关。Hurvitz 解释说，然而，palbociclib 报告了血小板减少症，abemaciclib 报告了恶心，而 ribociclib 报告的 QTc 延长相对单独。此外，应使用 ribociclib 和 abemaciclib 监测肝转氨酶，而应监测接受 abemaciclib 的患者的静脉血栓栓塞事件。

　　“从临床角度来看，存在差异，因为它与毒性和我们给药的方式有关，”赫维茨说。“[患者报告结果 (PRO) 数据] 一致表明，患者在使用 CDK4/6 抑制剂的双重治疗后感觉更好，这令人放心，我们不仅在改善 PFS，而且让患者感觉更好。”

　　然而，Hurvitz 解释说，是在一线环境中使用 CDK4/6 抑制剂还是在化疗缓解症状后使用它们仍然是一个开放式问题。

　　PEARL 3 期试验 (NCT02028507) 的结果显示，在中位随访 13.47 个月时，在 HR 阳性、HER2 阴性、AI 患者中，palbociclib 加氟维司群的中位 PFS 为 7.5 个月，而卡培他滨的中位 PFS 为 10 个月耐药晚期乳腺癌(调整风险比，1.09;95% CI，0.83-1.44;P= .537)。10 在ESR1野生型患者中，中位 PFS 分别为 8 个月和 10.6 个月，分别为中位随访时间为 18.89 个月(调整后的风险比，1.08;95% CI，0.85-1.36;P= .526)。

　　“虽然这不是在前线设置，但 CDK4/6 抑制剂并没有改善 PFS，但看起来化疗在整个队列或ESR1野生型队列中肯定不会获胜，”Hurvitz 说。

　　在 2 期 Young Pearl 试验 (NCT02592746) 中，HR 阳性、HER2 阴性乳腺癌的绝经前患者接受 Palbociclib 联合依西美坦和亮丙瑞林的中位 PFS 为 20.1 个月，而卡培他滨为 14.4 个月(风险比，0.659;95% CI;95% CI)。 , 0.437-0.994;P= .0235)。

　　“[来自 PEARL 和 Young Pearl 的数据] 表明并让我们放心，化疗在患者中似乎没有比基于 CDK4/6 抑制剂的治疗带来更好的结果，至少在二线治疗中是这样。它确实验证了这些药物的早期使用，尤其是在考虑到化疗时间和 PRO 益处时，”赫维茨总结道。

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