Pegram 指出在晚期 HER2+ 乳腺癌方面的进展和持续努力

　　在一般的乳腺癌领域，FDA 于 2002 年批准了氟维司群 (Faslodex)，并于 2006 年批准了曲妥珠单抗 (Herceptin)，为医疗器械增加了当时的新工具。从那以后，该机构批准了 alpelisib (Piqray)、palbociclib (Ibrance) 等药物，以及包括曲妥珠单抗加卡培他滨和 ribociclib (Kisqali) 加来曲唑在内的组合。

　　尽管取得了所有这些成功，但这仍然是需要更多治疗选择的患者群体，医学博士 Mark Pegram 在第20 届国际乳腺癌未来年度大会® West 上表示，该计划由医师教育资源®, LLC 主办.1他是斯坦福大学医学院 Suzy Yuan-Huey Hung Endowed 医学肿瘤学教授和斯坦福综合癌症研究所临床研究副主任。

　　他说，好处是有许多正在研究的新疗法可能会满足这种未满足的需求。十多年前，研究人员证明了双靶向 HER2 和雌激素受体 (ER) 的价值。然而，在 2021 年 ASCO 年会上公布的 SYSUCC-002 试验 (NCT01950182) 的数据证明了曲妥珠单抗加内分泌治疗如何使管腔 B2 乳腺癌患者受益。

　　中国广州中山大学癌症中心的 Zhong-Yu Yuan 医学博士及其同事在开放标签、非劣效性、随机、对照阶段招募了 392 名激素受体阳性/HER2 阳性晚期乳腺癌患者在中国 9 家医院进行 3 次试验。2013 年 9 月至 2019 年 12 月，患者按 1:1 随机接受曲妥珠单抗加内分泌治疗或曲妥珠单抗加化疗。2

　　在意向治疗人群中，PFS 的 HR 为 0.88(95% CI，0.71-1.09;P非劣效性 <.0001)，证明了两组之间的非劣效性。

　　此外，内分泌治疗组与化疗组相比，3 级或更高级别的不良事件 (AE) 更少。化疗组有 41 名患者出现 3/4 级白细胞减少症，而内分泌治疗组有 1 名患者。36 名接受化疗的患者出现 3 级脱发，而内分泌组则没有。

　　“在一项探索性亚组分析中，曲妥珠单抗加内分泌治疗在统计学上不劣于化疗和曲妥珠单抗，并且在三阳性疾病患者中的毒性低于曲妥珠单抗加化疗，”佩格拉姆说。“这表明内分泌治疗加曲妥珠单抗可能对无病间隔时间超过 24 个月的患者更有益。问题仍然存在：这项随机、3 期试验确立的原则是否适用于帕妥珠单抗 [Perjeta] 时代?我们还没有随机方式的数据，

　　研究人员正在进行开放标签的 3 期 PATINA 试验 (NCT02947685)，进一步探索内分泌治疗加 HER2 靶向治疗。组织学证实 HR 阳性/HER2 阳性 MBC 的患者(N = 496)将随机分配至曲妥珠单抗联合或不联合帕妥珠单抗联合芳香酶抑制剂或氟维司群联合或不联合帕博西尼，直至疾病进展。主要目的是证明与 HER2 靶向治疗加内分泌治疗相比，palbociclib 加 HER2 靶向治疗和内分泌治疗联合治疗的 PFS 获益。

       免疫疗法显示出前景

　　Pegram 说，研究人员最近看到了免疫检查点抑制与抗体药物偶联物 (ADC) ado-trastuzumab emtansine (T-DM1; Kadcyla) 联合使用的证据。EMILIA 试验 (NCT00829166) 的先前结果显示，与卡培他滨联合拉帕替尼 (Tykerb ;29.9 与 25.9 个月;HR，0.75;95% CI，0.64-0.88)。3

　　在国际、随机、双盲、安慰剂对照、2 期 KATE2 试验 (NCT02924883) 中，研究人员评估了抗 PD-L1 单克隆抗体 atezolizumab (Tecentriq) 联合 T-DM1 治疗 HER2 阳性晚期乳腺癌患者先前用曲妥珠单抗和紫杉烷治疗的癌症。总共 133 名患者被随机分配到联合用药组，69 名患者被随机分配到安慰剂组。

　　在中位随访 8.5 个月时，分配 atezolizumab 的患者的中位 PFS 为 8.2 个月，而分配给安慰剂的患者为 6.8 个月(分层 HR，0.82;95% CI，0.55-1.23;P= .33)。

　　“在子集分析中，PD-L1 阳性子集在探索性子集分析中具有 PFS 益处的信号，”佩格拉姆说。“在此基础上，一项针对 PD-1/PD-L1 阳性、HER2 阳性患者的随机 3 期 KATE3 试验正在进行中，因此请继续关注这方面的进一步更新。如您所知，T-DM1 也在转移性疾病环境中与 tucatinib [Tukysa] 联合使用。”

       来自 HER2CLIMB 的持久结果

　　米兰大学医学肿瘤学副教授、意大利 IRCCS 欧洲肿瘤研究所早期药物开发部门负责人 Giuseppe Curigliano 医学博士、博士介绍了 HER2CLIMB 2 期试验 (NCT02614794) 的最新结果在 2021 年 ASCO 年会上。

　　Tucatinib 在总研究人群 (N = 612) 中保持了 5.5 个月的 OS 益处，总随访时间为 29.6 个月。图卡替尼组的中位 OS 为 24.7 个月(95% CI，21.6-28.9)，安慰剂组为 19.2 个月(95% CI，16.4-21.4)(HR，0.73;95% CI，0.59-0.90;P= .004)。Tucatinib 还将脑转移患者的疾病进展或死亡风险显着降低了 30%(HR，0.70;95% CI，0.55-0.89;P= .004)和 20%(HR，0.80;95% CI， 0.48-1.3;P= .36)内脏转移患者。5

　　HER2 TKI 还保持了研究者评估的 PFS 获益，并在更长的随访期间保持(HR，0.57;95% CI，0.47-0.70;P< .00001)。图卡替尼组的中位 PFS 为 7.6 个月(95% CI，6.9-8.3)，而安慰剂组为 4.9 个月(95% CI，4.1-5.6)。

　　“图卡替尼联合曲妥珠单抗和卡培他滨继续改善 HER2 阳性乳腺癌患者的无进展和总生存期，”库里利亚诺在关于研究结果的报告中说。“这种组合有可能成为这一患者群体的新护理标准。”

　　研究人员招募了不可切除的局部晚期或转移性 HER2 阳性乳腺癌患者参与了这项研究。所有患者之前都接受过曲妥珠单抗、帕妥珠单抗和 T-DM1 治疗。

　　此外，在先前的数据中，图卡替尼 在脑转移患者中显示出优越的 OS 和颅内客观缓解率 (ORR-IC)。ORR-IC 为 47.3%，而图卡替尼组为 20.0%。TKI 使活动性脑转移患者的 OS 提高了 51%(HR，0.49)，所有脑转移患者的 OS 提高了 42%(HR，0.58)。

　　Pegram 补充说，无脑病灶存活率也有利于实验组(HR，0.52;95% CI，0.33-0.82)，表明基于 tucatinib 的方案可能能够延迟或预防新的脑转移病灶。“这在临床上可能非常有影响力，因为它可能导致延迟，或者有望消除对神经外科或电离辐射等局部措施的需求。”

　　Pegram 指出，近年来，其他 HER2 导向疗法改变了这一模式，包括 margetuximab (Margenza)、fam-trastuzumab deruxtecan-nxki (Enhertu) 和 neratinib (Nerlynx)。

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