索托拉西布（Sotorasib ）为 KRAS G12C 突变型 NSCLC 患者打开了开关

　　索托拉西布(Lumakras) 是KRAS的小分子抑制剂，已被批准作为KRASG12C 突变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌 (NSCLC)患者的靶向治疗选择。KRAS G12C 是一种驱动突变，在美国约 13% 的非鳞状 NSCLC 患者中发现。

　　今年 5 月，FDA 专门针对在至少 1 次全身治疗中或之后出现疾病进展的患者授予加速批准。1该决定基于 CodeBreaK 100 (NCT03600883) 2 期试验的数据，这是一项多中心、单臂、开放标签的临床研究，评估索托拉西作为KRASG12C 突变患者的治疗方法。

       OncLive：请讨论靶向 KRAS G12C 突变的基本原理以及疗效数据中值得注意的地方。

　　大约 13% 的转移性非鳞状 NSCLC 患者中检测到这种特定的KRASG12C 突变。以下与PD-1 / PD-L1抑制剂和基于铂的化疗给药组合或顺序地，临床结果与二线化疗与多西他赛ramucirumab或多西他赛的组合对患者轴承标准护理的全身治疗的失败KRAS-mutant肿瘤一般较差。此外，化学疗法通常耐受性差并且与显着的毒性相关。

　　该研究最令人印象深刻的发现是反应的持久性和深度，应该指出的是，4 名患者 (3.2%) 达到了完全反应。报告的总疾病控制率为 80.6%，中位无进展生存期为 6.8 个月，中位总生存期为 12.5 个月，进一步支持了索托拉西在这一经过大量预处理的患者群体中的活性，并且似乎优于多西他赛或多西他赛和雷莫芦单抗的历史数据。验证性的 3 期随机 CodeBreak 200 临床试验将进一步阐明索托拉西与多西他赛相比的相对益处。

　　最后，重要的是要强调 sotorasib 的临床活性扩展到广泛的患者亚组，包括难以治疗的分子亚组，例如在 STK11 中存在共同改变的肿瘤。这是值得注意的，因为STK11突变在KRASG12C 突变型 NSCLC 中很普遍，并且与标准护理系统疗法(包括 PD-1 轴抑制剂单药疗法、化学免疫疗法、铂双药化疗和多西他赛化疗)的较差临床结果相关。

       临床医生在处方索托拉西时需要注意哪些不良反应？

　　报告的不良事件通常是低级别的，可以通过标准支持措施、中断治疗以及在必要时最多两次减少剂量至每天一次 480 毫克和 240 毫克来控制。

　　处方医师需要了解 FDA 标签中包含的 2 个特定警告。第一个是潜在的肝毒性，要求在治疗的前 3 个月每 3 周监测一次肝功能，之后根据临床需要每月监测一次。第二个是肺炎/间质性肺病的风险，这是一种不常见但可能危及生命的不良事件。如果患者出现新的或恶化的呼吸道症状并立即开始诊断工作以评估肺炎，建议患者立即停用索托拉西很重要。如果确诊为药物相关性肺炎，应永久停止索托拉西治疗。

      这些数据和随后的批准如何影响筛查患者这些突变的重要性？

　　sotorasib 的批准强调了为每一位转移性非鳞状 NSCLC 患者提供分子谱分析的重要性。我们现在拥有一种耐受性良好的经批准的口服疗法可供我们使用，该疗法可为约 13% 的非鳞状 NSCLC 患者带来持久的临床益处，但只有我们能够迅速确定适合接受治疗的患者，我们才能充分发挥其潜力.迫切需要在美国扩大和促进公平的筛查机会，特别是在服务不足的患者群体中。

　　在筛查KRASG12C 体细胞突变方面，单基因检测和综合分子谱分析都可以支持索托拉西的治疗。然而，广泛的分析可能提供额外的优势，即同时筛查多个致癌驱动因素以及新兴的生物标志物。

　　最后，抵消符合条件的患者筛查成本的举措，例如行业支持的 Amgen Biomarker Assist 计划，是促进分子检测采用的重要额外组成部分，应进一步推广。

       索托拉西布的未来如何？

　　我们急切地等待验证性 3 期随机 CodeBreaK 200 临床试验的结果，该试验比较索托拉西与多西他赛对先前治疗过的晚期KRASG12C 突变 NSCLC患者的疗效。在这种情况下，当前的科学和临床优先事项是全面表征对索托拉西先天性和获得性耐药的反应的分子决定因素和机制，以最佳地定制联合方案。基于 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂的临床开发范例，预计将进行探索索托拉西在早期、可手术切除疾病中效用的临床试验。

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