研究努力寻求释放 PARP 抑制在胸部恶性肿瘤中的潜力

　　多年来，PARP 抑制剂已广泛有效地用于肿瘤学，其中几种药物获得 FDA 批准用于治疗乳腺癌、卵巢癌和前列腺癌;在非小细胞肺癌 (NSCLC) 和小细胞肺癌 (SCLC) 等胸部恶性肿瘤中尚未观察到同样的疗效。

　　然而，正在进行的针对生物标志物选择队列的研究可能有助于确定那些可能从这些药物中获益的亚群，医学博士 Sandip Patel 在第22 届国际肺癌大会®(由医师教育资源主办的一项计划)期间的一次演讲中说®，有限责任公司。

　　PARP 抑制剂的工作方式可以通过两种不同的机制来定义：合成致死率和 PARP 捕获。前者会导致癌细胞的染色体灾难，使它们无法生存或复制。 2 使用 PARP 诱捕，虽然这在不同抑制剂之间更加细微和不同，但 DNA 链被诱捕并阻止癌细胞的复制，根据帕特尔的说法。

　　“PARP 抑制敏感性的预测性生物标志物通常涉及具有已经影响进行 DNA 修复能力的基线突变，”加州大学圣地亚哥分校健康医学系副教授帕特尔解释说。“这些药物最初被 FDA 批准用于BRCA1或BRCA2种系突变的[那些]，随后是一些最初用于乳腺癌和卵巢癌的体细胞突变。也有胰腺癌和前列腺癌的数据。因此，这可以成为泛组织学生物标志物的想法最初受到了热烈的欢迎。然而，随着时间的推移，这些功效变化中的一些似乎是特定于环境的。”

　　就对这些药物的反应的基因组相关性而言，已发现某些途径与合成致死率的相关性比其他途径更强。 这些途径包括：

　　的BRCA1/BRCA2在DNA途径，其维修单，双链断裂；SLFN11 通路，导致处于复制压力的细胞被杀死；杂合性缺失 (LOH)，这是一种可用于寻找同源重组缺陷 (HRD) 的检测方法

　　“在癌细胞的 DNA 修复方面，存在多种机制可能存在潜在问题，为此，PARP 抑制剂可能是导致染色体灾难的第二个‘关键’，”帕特尔指出。

       胸部恶性肿瘤 PARP 的基本原理

　　已发现大约 14% 的 NSCLC 患者和 12% 的 SCLC 患者存在BRCA1/2突变。4因此，如果这些突变被证明是其他癌症类型中可行的治疗靶点，那么 PARP 抑制可能有潜力成为继EGFR和KRASG12C 靶向治疗之后胸部恶性肿瘤的第三大靶向治疗，Patel 补充道。

　　在 1/2 期 ATF-07 试验 (NCT02412371) 中，研究了 PARP 抑制剂 veliparib (ABT-888) 联合同步放化疗在 III 期 NSCLC 患者中诱导 DNA 损伤。5该方案产生了一些活性，客观缓解率 (ORR) 为 64.3%。“这些是合理的活动率，但没有任何实质性的推动针头想要将 [this in practice] 纳入其中，并且毒性主要与血细胞减少症有关，”Patel 说。

　　同样，Lung-MAP SWOG S1400G 试验 (NCT02154490) 在晚期难治性鳞状细胞肺癌患者中检测了 talazoparib (Talzenna)，其肿瘤含有BRCA1/2、ATM、ATR和PALB2突变。该代理的 ORR 仅为 4%。6

　　“最优秀的反应者是 HRD 阴性，因此生物标志物不能准确预测我们在这里看到的有限的生物效应，”帕特尔指出。

　　然而，在 Lung-MAP SWOG S1900A 试验 (NCT03845296) 中观察到中等疗效，该试验检查了 rucaparib 在BRCA1/2突变型 LOH 晚期 NSCLC患者的二线治疗中的作用。7Patel表示，该研究的结果表明，尽管整体疗效不佳，但对纯合BRCA突变患者有潜在益处。

       在 SCLC 中加入 PARP 抑制的努力

　　SCLC 仍然是一种尚未建立靶向治疗方法的疾病，尽管该疾病的特征是 DNA 修复突变。8因此，正在进行的研究正在检查该患者群体中 PARP 抑制的潜力。

　　“我们的想法是将替莫唑胺 [Temodar](一种常用于治疗胶质母细胞瘤但也可用于 SCLC 的药物)与 PARP 抑制剂联合作为治疗难治性 SCLC 患者的一种合理的、生物学设计的方法，”Patel 说。 9 “然而，虽然一些患者受益，但总体而言，反应率有限。”

　　在一项多中心 2 期临床试验 (NCT01638546) 中，研究人员比较了替莫唑胺加维利帕利或安慰剂在复发性 SCLC 患者的二线或三线治疗中的应用。9结果表明，接受维利帕利/替莫唑胺治疗的患者与单独接受替莫唑胺治疗的患者的 ORR 差异显着，分别为 39% 和 14% (P= .016)。然而，在研究组和对照组的 4 个月无进展生存率方面没有观察到显着差异，分别为 36% 和 27% (P= .39)。

　　同样，在难治性 SCLC 患者中，替莫唑胺与奥拉帕尼 (Lynparza) 联合进行了检查，虽然观察到了一些反应，但这些反应的持久性是有限的，帕特尔说。此外，根据帕特尔的说法，与这种治疗相关的毒性对一些患者来说是令人望而却步的。10

       肺癌中 PARP 抑制的下一步是什么？

　　Patel 说，一个在其他疾病类型(如卵巢癌)中取得可喜成果的研究领域是免疫治疗药物与 PARP 抑制剂的组合。事实上，最近的数据表明，即使是那些患有BRCA野生型突变的患者，也会对 PARP 抑制联合 PD-1 抑制产生反应，这在单独使用任一种疗法时都是预期的。

　　“这是其他肿瘤类型的潜在兴趣领域，”帕特尔总结道。“这种生物学为患者带来益处和潜在持久益处的机制尚不清楚，但这是一个令人兴奋的研究途径。”

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