靶向 MCL-1 的转录使 HER2 扩增的乳腺癌对 HER2 抑制剂敏感

　　人类表皮生长因子受体 2 基因 (HER2) 在大约 20% 的乳腺癌中局部扩增。单独的 HER2 抑制剂是无效的，为了摆脱对剧毒化疗药物的依赖，需要增敏剂。

　　我们最近证明了 HER2 抑制剂的功效被均匀低水平的髓细胞白血病 1 (MCL-1) 内源性抑制剂 NOXA 降低。新出现的临床数据表明，临床先进的细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 抑制剂是有效的 MCL-1 抑制剂，重要的是耐受性良好。

　　因此，我们测试了 CDK 抑制剂 dinaciclib 是否可以在临床前 HER2 扩增的乳腺癌模型中阻断 MCL-1，从而使这些癌症对双重 HER2/EGFR 抑制剂来那替尼和拉帕替尼敏感，以及新型选择性 HER2 抑制剂图卡替尼。

　　事实上，我们发现 dinaciclib 抑制 MCL-1 RNA，并且在体外和体内都非常有效地使 HER2 抑制剂敏感。这种组合在体内是可以耐受的。从机制上讲，从 MCL-1 中释放效应 BCL-2 蛋白 BAK 会导致强烈的细胞凋亡。

　　因此，临床先进的 CDK 抑制剂可以有效地与 HER2 抑制剂联合，并在 HER2 扩增的乳腺癌中提出一种无需化疗的治疗策略，可以立即在临床上进行测试。MCL-1 导致强烈的细胞凋亡。

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