HER2 和 HER3 中共同发生的功能获得性突变调节 HER2/HER3 激活、肿瘤发生和 HER2 抑制剂敏感性

　　HER2 (ERBB2) 中的激活突变会推动一部分乳腺癌和其他癌症的生长，并且往往与 HER3 (ERBB3) 错义突变同时发生。HER2 酪氨酸激酶抑制剂来那替尼已显示出对 HER2 突变肿瘤的临床活性。

　　为了表征 HER3 突变在 HER2 突变肿瘤中的作用，我们将计算结构建模与生化和细胞生物学分析相结合。计算模型预测频繁的 HER3E928G激酶结构域突变增强了 HER2/HER3 的亲和力并降低了 HER2 与其抑制剂来那替尼的结合。

　　突变型 HER2/HER3 的共表达增强了 HER2/HER3 共免疫沉淀和 HER2/HER3 和 PI3K/AKT 的配体非依赖性激活，导致生长、侵袭性和对 HER2 靶向治疗的耐药性增强，可通过联合应用逆转用 PI3Kα 抑制剂治疗。

　　我们的结果为共同发生的 HER2/HER3 突变的进化选择以及最近的临床观察提供了一个机械原理，即 HER3 突变与 HER2 突变癌症中对来那替尼的不良反应有关。