低剂量维奈托克在 AL 淀粉样变性和骨髓瘤亚群中取得了有希望的结果

　　根据发表在《美国血液学杂志》上的一项研究结果，低剂量维奈托克单药治疗在经过大量预处理的多发性骨髓瘤和轻链 (AL) 淀粉样变性患者中显示出抗肿瘤活性，其中 t(11;14)。

　　在整个研究人群 (n = 25) 中，44% 的患者 (n = 11) 在接受维奈托克治疗后出现部分反应 (PR) 或更高。具体而言，71% 的 AL 淀粉样变性患者和 33% 的多发性骨髓瘤患者达到 PR 或更高。

　　进行该研究是为了评估单药维奈托克的安全性和有效性，以及确定分子标记在预测治疗反应中的重要性。此外，还评估了携带 t(11;14) 的多发性骨髓瘤患者的潜在耐药机制。

　　“我们认为，这项研究为选择最佳治疗方案、预后生物标志物、[耐药性] 机制以及增加对 t(11;14) 在多发性骨髓瘤发病机制中的作用的理解提供了方法，是朝着多发性骨髓瘤治疗迈出的重要一步，”Hareth瑞典卡罗林斯卡医学院高级医师 Nahi 博士和共同研究者在论文中写道。

　　该试验招募了 18 名被诊断为复发性多发性骨髓瘤和 7 名患有复发性 AL 淀粉样变性的患者，他们都患有 t(11;14)。所有入组患者在前 3 天每天接受 100 毫克剂量的维奈托克，每三天增加 100 毫克，最大剂量为每天 400 毫克。

　　在登记的 25 名患者中，有 20 名进行了诊断性骨髓活检。在可进行活检的患者中，检查了 8 例复发性骨髓活检。对来自新诊断多发性骨髓瘤患者的 37 份样本进行了 RNA 测序，其中 10 份含有 t(11;14)。

　　“新诊断的多发性骨髓瘤样本来自未经治疗的患者，而复发/难治性患者接受标准的多发性骨髓瘤治疗，”作者写道。

　　根据以下标准选择了这些样本的三个子集：BCL-2队列(n = 37;新诊断的骨髓瘤)，27 个非 t(11;14) vs 10 个携带 t(11;14);耐药队列(n = 12)，8 例新诊断的骨髓瘤 vs 4 例复发/难治性骨髓瘤，所有患者 t[11;14] 超过 60%;和协同队列 (n = 12)，2 个超二倍体，7 个含有 t(11;14)，3 个含有超二倍体和 t(11;14)。”

　　40% (n = 10) 的患者为男性，中位年龄为 57 岁(范围，43-80)。百分之三十 (n = 7) 的人群患有 III 期疾病。除了所有患有 t(11;14) 的患者之外，所有患有多发性骨髓瘤的患者都存在另一种畸变。

　　从治疗开始的中位随访时间为 9 个月。所有这些患者都接受了蛋白酶体抑制剂治疗，96% 的患者在接受维奈托克之前接受了免疫调节药物治疗。先前治疗的中位数为 3(范围，1-9)。

　　治疗的中位时间为 7.2 个月，达到 PR 或更好的患者服用维奈托克至少 15 个月，没有达到中位数，而达到低于 PR 的患者为 6 个月。

　　20 名患者从诊断开始接受骨髓免疫组织化学检查，在某些情况下甚至后来复发。从诊断到复发或在达到或低于 PR 的患者之间，CD138 阳性多发性骨髓瘤细胞表达抗和促凋亡蛋白的百分比没有显着变化。然而，值得注意的是，在所分析的骨髓瘤样本中，BCL-2和MCL1表达细胞的频率显着更高(P= .031)，在实现大于和小于 PR 的患者中，平均比率为 2.7 和治疗后分别为 1.0。

　　在新诊断的骨髓瘤样本中也观察到了类似的数据 (P= .028)。在复发/难治性疾病患者中也发现了类似的趋势。

　　“我们得出结论，除了 t(11;14) 的存在外，这些增加的BCL-2/MCL1和BCL-2/BCL2-XL比率还可用于预测维奈托克反应，”作者写道。

　　此外，抗性队列(n = 12)的RNA测序分析发现了诊断和复发之间的46个差异表达基因，其中26个下调，20个上调。总的来说，65% 的下调基因在启动子区域包含 IRF 转录家族成员的结合基序。

　　在下调的差异表达基因的启动子区域计算 IRF 基序富集，并根据调整后的P值对富集进行分层排序。结果表明，IRF5 基序富集排名最高 [P< .001]。然而，在差异表达的基因中没有发现 IRF5，”作者写道。

　　此外，研究人员将排名前 3 位的 IRF(IRF5、IRF8 和 IRF9)与 17 个含有 IRF 基序的差异表达基因的表达相关联;IRF5排名第一。

　　尽管 80% 的研究人群经历了所有级别的治疗出现的不良反应，但 52% 的患者发生了 3/4 级 TEAE;据调查人员称，所有事件都被认为是可控的，并且没有发生与治疗相关的死亡事件。最常见的非血液 AE 是恶心 (32%)，血液 AE 包括中性粒细胞减少 (28%) 和血小板减少 (28%)。

　　“该研究表明，选择低剂量维奈托克对减少药物的 [AE] 至关重要，同时又不冒险在缓解率和存活率方面发挥维奈托克的益处，”第一作者、医学博士 Hareth Nahi，高级医师和副教授卡罗林斯卡医学院哈丁格血液学和再生医学中心医学系在一份新闻稿中总结道。

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