FDA 授予卡博替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌的优先审评

　　FDA 已授予卡博替尼 (Cabometyx) 补充新药申请 (sNDA) 优先审评资格，用于治疗 12 岁及以上的分化型甲状腺癌患者，这些患者在先前的治疗后进展并且对放射性碘难治。

　　该申请得到了3 期 COSMIC-311 试验数据的支持，其中发现卡博替尼与安慰剂相比，在先前治疗过的放射性碘难治性分化甲状腺患者中，疾病进展或死亡的风险降低了 78%癌症，达到试验的主要终点之一。2卡博替尼的中位无进展生存期 (PFS) 尚未达到(95% CI，5.7–不可评估 [NE])，而安慰剂为 1.9 个月(95% CI，1.8-3.6)(HR，0.22;95 % CI，0.13-0.36;P< .0001)。

　　此外，卡博替尼的客观缓解率 (ORR) 为 15%(95% CI，2.8%-29.3%)，而安慰剂组为 0%(95% CI，0%-14.8%)(P= .028)。然而，未达到 ORR 的主要终点(临界P值为 0.01)。

　　根据《处方药使用者收费法》，监管机构预计将在 2021 年 12 月 4 日之前就 sNDA 做出决定。

　　Exelixis 总裁兼首席执行官 Michael M. Morrissey 博士说：“FDA 接受我们的 sNDA 并进行优先审查，这是我们向先前接受过治疗的放射性碘难治性分化型甲状腺癌患者提供 [cabozantinib] 目标的重要一步。 ，在新闻稿中说。“考虑到在抗 VEGFR 治疗后缺乏治疗这种癌症的标准护理，3 期 COSMIC-311 关键试验中证明的 PFS 益处意味着 [cabozantinib] 如果获得批准，可能成为这些癌症的重要新疗法耐心。”

　　双盲 3 期试验招募了 300 名局部晚期或转移性分化型甲状腺癌患者，这些患者对放射性碘难治或不合格，并且在接受最多 2 种既往 VEGFR 多激酶抑制剂治疗期间或之后出现影像学进展，这些抑制剂必须包括乐伐替尼 (Lenvima ) 或索拉非尼 (Nexavar)。

　　患者还需要年满 16 岁，ECOG 体能状态为 0 或 1，血清促甲状腺激素低于 0.5 mIU/L。

　　研究参与者以 2:1 的比例随机接受每日一次 60 毫克剂量的卡博替尼(n = 125)或安慰剂(n = 62)。分层因素包括既往接受乐伐替尼(是与否)和年龄(≤65 岁与 >65 岁)。值得注意的是，根据 RECIST v1.1 标准，在盲法独立审查委员会 (BIRC) 确认进展时允许交叉。

　　根据 RECIST v1.1 标准和 BIRC 评估，该试验的共同主要终点是意向治疗人群中的 PFS 和 ORR。其他感兴趣的终点包括总生存期 (OS) 和安全性。

　　研究参与者的中位年龄为 65.5 岁，54.5% 为女性，69% 为白人，52% 来自欧洲，47.5% 的 ECOG 体能状态为 0，55% 患有乳头状疾病。此外，37% 的患者之前接受过索拉非尼但未接受过乐伐替尼，40% 的患者曾接受过乐伐替尼但未接受过索拉非尼，23% 的患者之前接受过这两种药物。大多数或 75% 的患者之前接受过 1 种 VEGFR 多激酶抑制剂治疗。此外，44.5% 的患者在骨骼中有转移性病变，16% 在肝脏中有转移，74.5% 在肺中有转移，86.5% 在身体的其他部位有转移。

　　值得注意的是，在所有预先指定的亚组中观察到卡博替尼与安慰剂相比观察到的 PFS 益处，包括年龄、先前接受的 VEGFR TKI 的数量，以及先前的索拉非尼、乐伐替尼或两者。

　　在2021 年 ASCO 年会上提交的试验的其他数据表明，卡博替尼实现的疾病控制率为 60%，而安慰剂为 27%。此外，调查组的反应持续时间尚未达到(95% CI，4.1–NE)。

　　两组均未达到中位 OS(HR，0.54;95% CI，0.27-1.11)。在最短随访 6 个月时，卡博替尼将目标病变减少了 76%，而安慰剂减少了 29%。

　　关于研究 (n = 125) 和对照 (n = 62) 组的安全性，证明不良反应 (AE) 与已知的卡博替尼安全性一致，并通过支持性护理以及剂量保持和修改进行管理。

　　接受卡博替尼治疗的患者中有 78% 由于毒性而需要调整剂量，而接受安慰剂的患者中这一比例为 27%;分别有 72% 和 27% 的人因 AE 保持剂量，分别有 57% 和 5% 的人需要减少剂量。

　　卡博替尼组中 94% 的患者经历了任何级别的 AE，而安慰剂组中为 84%;这些毒性分别在 51% 和 23% 的患者中为 3 级，在 6% 和 3% 中分别为 4 级。

　　研究组和对照组中最常经历的 AE 分别包括腹泻(任何级别，51% 对 3%;3 级，7% 对 0%)、手足皮肤反应(任何级别，46% 对0%;3 级，10% 对 0%)，高血压(任何级别，28% 对 5%;3 级，8% 对 3%;4 级，1% 对 0%)，疲劳(任何级别， 27% 对 8%;3 级，8% 对 0%)，以及丙氨酸转氨酶增加(任何级别，24% 对 2%;3 级，1% 对 0%)等。

　　卡博替尼组有 5% 的患者因 AE 停止治疗，而安慰剂组则没有。

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