雌激素受体阳性乳腺癌细胞对帕博西尼耐药的机制是多重的，并且随着时间的推移而变化

　　目的：细胞周期蛋白依赖性激酶 4 和 6 (CDK4/6) 抑制剂广泛用于治疗晚期雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌。为了开发对 CDK4/6 抑制剂耐药的癌症的治疗策略，我们在这里建立了帕博西尼耐药亚系并分析了它们的耐药机制。

　　方法：从 T47D 和 MCF7 细胞建立帕博西尼抗性亚系。通过 WST 测定评估对其他药物的敏感性。使用蛋白质印迹检查与信号转导和细胞周期调节相关的蛋白质表达/磷酸化的改变。还分析了视网膜母细胞瘤 (RB1) 基因中的拷贝数改变和突变。

　　结果：尽管在抗性亚系中通常观察到 CDK6 的增加和成视网膜细胞瘤蛋白 (Rb) 表达/磷酸化的减少，但其他细胞周期相关蛋白的变化是异质的。长期接触帕博西尼 后，这些蛋白质的表达/磷酸化发生了改变，长期去除帕博西尼并没有恢复 Rb 表达/磷酸化模式。始终检测到拷贝数减少以及 RB1 突变。此外，尽管抗性亚系对玻玛西林表现出交叉抗性，但它们对 dinaciclib 的反应与野生型细胞相同。值得注意的是，表现出增加的 mTOR 磷酸化的细胞系也对依维莫司表现出更高的敏感性。然而，

　　结论：ER阳性乳腺癌细胞在帕博新存在下使用多种分子机制存活，表明靶向活化蛋白可能是克服耐药性的有效策略。此外，帕博西尼单一疗法会诱导 RB1 基因的突变和拷贝数改变。

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