阿伐普利尼（Avapritinib ）在晚期 GIST 中未显示出优于瑞戈非尼的 PFS 益处，但仍是选择子集的有效选择

　　阿伐普利尼(Ayvakit) 与瑞戈非尼 (Stivarga) 相比，在不可切除或转移性胃肠道间质瘤 (GIST) 患者中并未改善无进展生存期 (PFS)，但该药物仍然是部分PDGFRA患者最有效的可用选择D842V 突变疾病，根据 VOYAGER 3 期试验 (NCT03465722) 发表在《临床肿瘤学杂志》上的数据。

　　阿伐普利尼的中位 PFS 为 4.2 个月，而瑞戈非尼为 5.6 个月(HR，1.25;95% CI，0.99-1.57;P=.055)。然而，在PDGFRAD842V 突变型 GIST患者的子集(n = 13)中，发现阿伐普利尼的中位 PFS 显着高于瑞戈非尼;研究组未达到(95% CI，9.7-未达到 [NR])，而对照组为 4.5 个月(95% CI，1.7-NR)(P= .035)。

　　当该亚组中的 13 名患者被排除在意向治疗 (ITT) 人群之外时，发现瑞戈非尼的中位 PFS 与阿伐普利尼相比在统计学上更高，分别为 5.6 个月和 3.9 个月(HR，1.34;95 % CI，1.06-1.69;P= .012)。

　　“在 VOYAGER 研究中，在分子学上未选择的不可切除或转移性 GIST 患者的三线或后期治疗中，阿瓦普里替尼的中位 PFS 并不优于瑞戈非尼，”医学博士 Yoon-Koo Kang蔚山大学医学院亚洲医学中心及其同事写道。“正如预期的那样，阿伐普利尼在 7 名PDGFRAD842V 突变型 GIST患者的亚组中表现出较高的客观缓解率 [ORR] 和延长的缓解持续时间 [DOR]。”

　　2020 年 5 月，FDA向 Blueprint Medicines Corporation发出了完整的回应函，称其不会根据 VOYAGER 的数据批准阿伐普利尼用于治疗不可切除或转移性四线 GIST 成人患者的新药申请。

　　在开放标签、多中心、3 期 VOYAGER 试验中，研究人员比较了阿伐普利尼与瑞戈非尼在 18 岁以上、既往接受过伊马替尼 (Gleevec) 和 1 或 2 次治疗的不可切除或转移性 GIST 患者中的安全性和有效性其他 TKI，以及 ECOG 体能状态为 0 或 1 的患者。

　　如果患者之前接受过阿伐普利尼、瑞戈非尼或超过 3 种不同的 TKI，则将其排除在外。其他排除标准包括在随机化前 2 周内接受过全身抗癌治疗或放疗，或在随机化前 1 年内已知有颅内出血风险。

　　共有 476 名参与者以 1:1 的比例随机接受连续 28 天周期的每日 300 毫克口服阿伐普利尼(n = 240)或 28 天每日 160 毫克口服瑞戈非尼， 3 周开启和 1 周关闭周期(n = 236)。通过 TKI 治疗(三线与四线)、地理区域(亚洲与其他国家)和通过循环肿瘤 DNA (ctDNA) 测量的PDGFRAD842V 状态(存在突变与不存在突变)对患者进行分层。

　　值得注意的是，在满足某些标准后，研究组的患者可以选择根据研究者的判断将​​剂量升级到 400 mg 的每日一次。对于已集中确认放射学疾病进展的参与者，允许从安慰剂组交叉到研究组。

　　该试验的主要终点是基于中央放射学评估和针对 GIST 修改的 RECIST v1.1 标准的 PFS。重要的次要终点包括根据修订版 RECIST v1.1 标准的 ORR、OS、安全性、疾病控制率、完全和部分缓解率，以及根据中央放射学评估和修订版 RECIST v1.1 标准的 DOR。

　　所有接受阿伐普利尼的参与者均以 300 毫克剂量开始，其中 4 名患者升级至 400 毫克剂量。所有接受瑞戈非尼的患者均以 160 mg 的剂量开始。在瑞戈非尼组的 236 名患者中，41.9% 的患者交叉接受阿伐普利尼。

　　ITT 患者的中位年龄为 61 岁(31-91 岁)，66.8% 为男性，59.2% 为白人，25.4% 来自亚洲。所有参与者之前接受过伊马替尼治疗，95.0% 之前接受过舒尼替尼 (Sutent)，85.7% 之前接受过 2 种不同的 TKI，14.3% 之前接受过 3 种不同的 TKI。

　　基线 ctDNA 显示 3.8% 的患者携带PDGFRA外显子 18 突变;30.7% 具有除PDGFRA外显子 18、KITV654A、KITT670I 或KIT外显子 17以外的突变;2.7% 的患者在PDGFRA外显子 18的激活环序列中具有 D842V 突变。此外，对于 28.6% 的患者，ctDNA 中的突变状态未知。

　　来自试验的其他数据表明，在接受阿伐普利尼与瑞戈非尼作为三线治疗的患者亚组之间，分别在 4.2 个月和 5.5 个月(HR，1.26;95% CI，0.98- 1.61;P= .068);这也适用于在四线设置中分别在 3.8 个月和 5.6 个月时接受药物治疗的情况(HR，1.19;95% CI，0.66-2.15;P=.550)。

　　亚洲参与者的中位 PFS 与其他国家的相当，阿伐普利尼和瑞戈非尼之间没有显着差异，分别为 3.9 个月和 5.4 个月(HR，1.14;95% CI，0.72-1.80;P= .583 )。

　　在从对照组交叉到研究组的患者(n = 99)中，研究者评估的中位 PFS 为 2.6 个月(95% CI，1.84-3.71)，6 个月时的 PFS 率为 24.1%。

　　OS 数据在数据截止时尚不成熟，阿伐普利尼和瑞戈非尼的中位随访时间分别为 8.5 个月和 9.6 个月。在 12 个月时，ITT 人群中两种药物的估计 OS 率相当，分别为 68.2% 和 67.4%。在接受三线治疗的患者中，这些比率分别为 67.9% 和 68.8%;在四线设置中，这些比率分别为 67.4% 和 60.4%。

　　在 ITT 人群中，阿伐普利尼的 ORR 显着高于瑞戈非尼，分别为 17.1%(95% CI，12.5%-22.5%)和 7.2%(95% CI，4.3%-11.3%)(P< .001) .研究组和对照组的中位 DOR 分别为 7.6 个月(95% CI，5.6-NR)和 9.4 个月(95% CI，7.4-NR)。即使排除了PDGFRAD842V患者亚组，阿伐普利尼的 ORR 仍然显着更高(P< .003，在接受三线治疗的患者中(P< .001))。在接受第四线治疗的患者中没有观察到差异线治疗。

　　在 7 名患有PDGFRAD842V 突变疾病的患者中，阿伐普利尼诱导的 ORR 为 42.9%(95% CI，9.9%-81.6%)。携带这种突变并接受瑞戈非尼治疗的患者均未出现放射学反应。

　　在安全性方面，研究组和对照组的任何级别治疗相关不良反应 (TRAE) 的发生率相当，分别为 92.5% 和 96.2%;分别有 55.2% 和 57.7% 的患者具有 3 级或更高的效果。

　　30% 或更多接受阿伐普利尼的患者经历的最常见的任何级别 TRAE 包括贫血 (40.2%)、恶心 (39.3%) 和疲劳 (35.1%);使用瑞戈非尼时，最常见的毒性是疲劳 (34.2%)、腹泻 (34.6%) 和掌跖红斑感觉综合征 (59.0%)。

　　此外，接受阿伐普利尼治疗的患者中有 8.3% 因 TRAE 停止治疗，而接受瑞戈非尼治疗的患者则为 5.6%。从对照组转到研究组的患者中有 66% 停止了治疗。停药原因包括疾病进展 (36.4%)、毒性 (10.1%)、临床进展 (7.1%)、行政或其他 (6.1%)、撤回同意 (3.0%)、研究者决定 (2.0%) 和患者拒绝 ( 1.0%)。

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