非守门人 RET 突变介导的对塞尔帕替尼（selpercatinib） 和 帕拉西替尼（pralsetinib ）获得性耐药的结构基础

　　背景：塞尔帕替尼(LOXO-292) 和普拉替尼(BLU-667) 是高效的 RET 选择性蛋白酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，用于治疗晚期 RET 改变的甲状腺癌和非小细胞肺癌 (NSCLC)。分析对这些药物具有抗性的 RET 突变体并解开分子基础以改善患者预后至关重要。

　　患者和方法：在 RET 突变的甲状腺髓样癌 (MTC) 患者和 CCDC6-RET 融合 NSCLC 患者中对无细胞 DNA (cfDNA) 进行了分析，这些患者对 塞尔帕替尼有显着反应，后来产生了耐药性。塞尔帕替尼抗性 RET 突变体在细胞培养物中被鉴定并与 pralsetinib 进行交叉分析。RET-塞尔帕替尼 和 RET-普拉替尼复合物的晶体结构是基于用同步辐射收集的高分辨率衍射数据确定的。

　　结果：在患有 RETM918T/V804M/L的 MTC 患者的 cfDNA 中发现了溶剂前沿的RETG810C/S突变和铰链区的RETY806C/N突变，该患者最初对塞尔帕替尼有反应并产生了耐药性。RETG810C在对塞尔帕替尼产生获得性耐药的 CCDC6-RET 融合 NSCLC 患者的 cfDNA 中检测到突变体。从 39 个塞尔帕替尼抗性细胞系中鉴定了三个非看门人残基的五个 RET 激酶结构域突变。所有五个塞尔帕替尼抗性 RET 突变体都对 pralsetinib 具有交叉抗性。RET-塞尔帕替尼 和 RET-普拉替尼复合物的 X 射线晶体结构显示，与其他 TKI 不同，这两种 RET TKI 将一端固定在前裂隙中并环绕门壁以进入后裂隙。

　　结论：溶剂前沿和铰链处的 RET 突变对这两种药物都具有抗性。塞尔帕替尼和普拉替尼使用非常规模式结合 RET，避免了看门人突变的干扰，但易受非看门人突变的影响。

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