检查点抑制剂/TKI 组合使 RCC 治疗更上一层楼

　　根据 Laura S. Wood、RN、MSN、OCN 在第5 届年度报告中的说法，由于最近监管部门批准了涉及检查点阻断和 VEGF TKI 的联合疗法，肾细胞癌 (RCC) 的五年生存率正在大幅提高肿瘤护理学院会议，由 Physicians' Education Resource, LLC 主办的项目。

　　“[我们看到]双重治疗具有明确的作用，”克利夫兰诊所陶西格癌症中心肾癌研究协调员伍德说。“我们看到了许多与 PD-1/PD-L1 抑制剂和 1 种 TKI 的新组合，因此就我们的疗法的发展而言，故事仍在继续。而且，这将是改善反应率、无进展生存期和总生存期的原因。”

　　几项关键的临床试验报告了通过包括 PD-1/PD-L1 和 VEGF 抑制剂的联合策略将治疗平衡转向抗癌免疫，这些试验已改善 RCC 的结果：CheckMate-214(NCT02231749)、KEYNOTE-426( NCT02853331)、CheckMate-9ER (NCT03141177) 和 CLEAR (NCT02811861)。

　　这些临床发现导致纳武单抗 (Opdivo) 加伊匹单抗 (Yervoy)、派姆单抗 (Keytruda) 加阿西替尼 (Inlyta)、阿维单抗 (Bavencio) 加阿西替尼和卡博替尼 (Cabometyx) 加纳武单抗获得批准。虽然 nivolumab/ipilimumab 仅被批准用于中危和低危患者，但其他双重策略被批准用于所有 RCC 患者。

　　“进行交叉试验比较非常困难和具有挑战性，”伍德说。“这绝对不是强烈推荐，但我们在临床实践中使用它来帮助我们在患者中使用共享决策来做出治疗决策。”

       RCC 中的关键 3 期试验

　　CheckMate-214

　　3 期 CheckMate-214 试验是 2018 年 4 月 FDA 批准纳武单抗/易普利姆玛作为中危和低危 RCC 患者一线治疗的基础。

　　在试验中，转移性透明细胞 RCC 患者随机接受 3 mg nivolumab 加 1 mg 易普利姆玛或舒尼替尼作为一线治疗。四年随访数据显示，在中位随访 55 个月时，与舒尼替尼 (Sutent) 相比，在意向治疗人群中，联合用药可使死亡风险降低 31%。2具体而言，纳武单抗/伊匹单抗未达到中位总生存期 (OS)，舒尼替尼未达到 38.4 个月(HR，0.69;95% CI，0.59-0.81)。

　　然而，中位无进展生存期 (PFS) 分别为 12.2 个月和 12.3 个月;ORR 率分别为 39% 和 32%。完全缓解 (CR) 率分别为 11% 和 3%。

　　在中危和低危患者中，纳武单抗/伊匹单抗的 OS 也优于舒尼替尼(HR，0.65;95% CI，0.54-0.78)。

　　主题演讲-426

　　Pembrolizumab 和 axitinib 在 3 期开放标签 KEYNOTE-426 试验中进行了预先测试，其中晚期透明细胞 RCC 初治患者随机接受 PD-1/VEGF TKI 组合或舒尼替尼。

　　延长随访结果显示，在 30.6 个月的中位随访中，与舒尼替尼的 35.7 个月相比，未达到中位 OS(HR，0.68;95% CI，0.55-0.85;P=.0003)。3此外，中位 PFS 分别为 15.4 个月和 11.1 个月(HR，0.71;95% CI，0.60-0.84;P<.0001)。联合用药的 ORR 为 60%，而舒尼替尼的 ORR 为 40% (P<.0001);CR 率分别为 9% 和 3%。

　　根据 KEYNOTE-426 的早期数据，FDA 于 2019 年 4 月批准了 pembrolizumab 和 axitinib 用于 RCC 患者的前期设置。

　　截至 2019 年 5 月，Avelumab/axitinib 也可作为晚期 RCC 患者的一线联合方案。该决定基于 JAVELIN Renal 101 3 期试验，该试验表明该组合可将疾病风险降低 31%在未经治疗的晚期 RCC 患者整体组中，进展或死亡与舒尼替尼相比，无论 PD-L1 表达如何。4

　　CheckMate-9ER

　　在国际 3 期 CheckMate-9ER 试验中，研究人员在一线治疗晚期透明细胞 RCC 患者中评估了纳武单抗加卡博替尼与舒尼替尼的比较。

　　在中位随访 23.5 个月时，联合用药的中位 OS 未达到，而舒尼替尼为 29.5 个月(HR，0.66;95% CI，0.50-0.87;P= .0034)，中位 PFS 在17.0 个月对比舒尼替尼的 8.3 个月(HR，0.52;95% CI，0.43-0.64;P<.0001)。5纳武单抗/卡博替尼和舒尼替尼的 ORR 分别为 55% 和 27%;CR 率分别为 9% 和 4%。

　　根据早期的第 3 期 CheckMate-9ER 数据，FDA 于 2021 年 1 月在此环境中批准了纳武单抗加卡博替尼。推荐剂量为每 2 周通过 30 分钟静脉内 (IV) 输注 240 毫克纳武单抗，或通过 30 分钟静脉输注每 4 周 480 毫克，与口服、每日一次的卡博替尼组合，每天一次 40 毫克没有食物，直到疾病进展或无法忍受的毒性。

　　清除

　　最近在 2021 年泌尿生殖系统癌症研讨会上介绍了乐伐替尼 (Lenvima) 和派姆单抗联合治疗 RCC 一线治疗的疗效，也与舒尼替尼进行了比较。6,7此外，研究人员在这种情况下作为一个单独的队列测试了乐伐替尼加依维莫司(Afinitor)与舒尼替尼的疗效和安全性。

　　在 3 期 CLEAR 试验中位随访 27 个月时，与舒尼替尼相比，派姆单抗/乐伐替尼的死亡风险降低了 34%;在中位 27 个月的随访中，两组均未达到中位 OS(HR，0.66;95% CI，0.49-0.88;P= .005)。中位 PFS 分别为 23.9 个月和 9.2 个月(HR，0.39;95% CI，0.32-0.49;P<.001);ORR 分别为 71% 和 36%，CR 率分别为 16% 和 4%。

　　关于乐伐替尼加依维莫司 vs 舒尼替尼组，数据显示 PFS 和 ORR 有统计学显着改善，但 OS 无统计学意义(HR，1.15;95% CI，0.88-1.5;P= .3)。

　　根据 CLEAR 的调查结果，FDA 于 2021 年 5 月授予了一项补充生物制剂许可申请的优先审评资格，该许可申请将乐伐替尼和派姆单抗联合作为晚期 RCC 患者的一线治疗。预计该机构将在 2021 年 8 月 25 日之前做出批准决定。

　　“需要注意的是，尽管 [lenvatinib 和 pembrolizumab] 是该日期总体评估持续时间较短的一种，但 [它] 在仅 27 个月的随访中就达到了 71% 的总体缓解率和 16% 的完全缓解率——为积极治疗的患者做好准备，”伍德解释说。“因此，我们继续看到我们的组合的改进和这些方案的结果的改进。”

       利用指南、预后因素等获得最佳 RCC 治疗

　　监管决定和令人鼓舞的临床数据也对美国国家综合癌症网络 (NCCN) 晚期肾癌一线治疗指南产生了影响，现在联合治疗被定义为有利、中危和低危状态。

　　有利风险患者的首选方案(1 类)包括 axitinib/pembrolizumab、nivolumab/cabozantinib 和 lenvatinib/pembrolizumab;建议低/中危患者接受阿西替尼/派姆单抗、纳武单抗/卡博替尼、纳武单抗/伊匹单抗、乐伐替尼/派姆单抗(所有类别 1)或卡博替尼。

　　列为 1 类推荐的首选药物包括卡博替尼、乐伐替尼/依维莫司 (Afinitor) 和纳武单抗。

　　Wood 指出，NCCN 指南的更新也发生在晚期非透明细胞 RCC 环境中;首选方案包括卡博替尼、舒尼替尼和一项临床试验。

　　Wood 强调，总体而言，循证决策、国际转移性 RCC 数据库联盟 (IMDC) 风险分层、组织学、生物标志物和合并症都是为 RCC 患者选择治疗时要考虑的因素。

　　关于生物标志物，她补充说，根据派姆单抗/阿西替尼、avelumab/阿西替尼和纳武单抗/伊匹单抗的数据，与其他恶性肿瘤相比，PD-L1 表达不能预测 RCC 的获益或反应。

　　“无论生物标志物状态如何，患者都将从这些联合疗法中受益，因此我们将继续尝试确定有助于治疗决策知识的生物标志物，”伍德说。

　　其他疾病特征被确定为不良预后特征，包括肉瘤样组织学。然而，在 KEYNOTE-426 研究中，具有肉瘤特征的晚期 RCC 患者对帕博利珠单抗/阿西替尼 (58.8%) 的反应比舒尼替尼 (31.5%) 有所改善，这为临床医生提供了一个选择，向预后较差的患者推荐指标，伍德补充说。

       细胞减灭性肾切除术在 RCC 中的作用

　　细胞减灭性肾切除术已被评估为转移性 RCC 患者的立即或延迟方法。然而，伍德解释说，与立即细胞减灭性肾切除术相比，推迟手术可能会改善结果。

　　“延迟细胞减灭性肾切除术可以识别对我们的 VEGF 靶向治疗具有侵袭性或固有耐药性疾病的患者，这些患者可能无法从预先肾切除术中受益”，她补充说，在这些患者中首选初始全身治疗与纪念斯隆凯特琳癌症中心 / IMDC 低风险疾病，差 [Karnofsky 表现评分] 和/或大体积转移负担。

　　然而，Wood 提到，部分患者可能会从前期手术中受益，包括那些具有单部位转移性疾病的患者和那些身体状况良好的患者。

       RCC 的辅助治疗怎么样？

　　65% 的 RCC 患者表现为局部病变，表明需要对这种恶性肿瘤进行辅助治疗。在 2021 年 ASCO 年会上，该阶段的数据

　　3 KEYNOTE-564 试验 (NCT03142334) 展示了在肾切除术后的 RCC 患者中，辅助帕博利珠单抗与安慰剂相比的益处。

　　在这项双盲、多中心研究中，研究人员在透明细胞 RCC 患者肾切除术后探索了帕博利珠单抗与安慰剂的对比。合格标准包括将患者归类为高复发风险，其中包括：pT2，4 级或肉瘤，N0，M0;pT3，任意等级，N0，M0;pT4，任何等级，N0，M0;任何 pT，任何级别，N 阳性，M0;或 M1 手术后没有疾病证据。

　　患者必须在随机化前 12 周内接受过肾切除术，之前不能接受全身治疗，ECOG 体能状态必须为 0 或 1，并且可以获得用于 PD-L1 评估的组织样本。

　　所有患者按 1:1 随机分组，每 3 周接受 200 mg 派姆单抗或每 3 周接受安慰剂，均持续约 1 年。

　　数据显示，在大约 2 年的中位随访中，派姆单抗或安慰剂均未达到研究者评估的中位无病生存期 (DFS)(HR，0.68，95% CI，0.53-0.87;P= .0010)。8 派姆单抗和安慰剂的估计 1 年 DFS 率分别为 85.7% 和 76.2%。2 年利率分别为 77.3% 和 68.1%。

       RCC 对多学科护理的重视

　　总之，GU 恶性肿瘤的范围体现了多学科护理方法，Wood 表达了泌尿外科医生、医学肿瘤学家、放射肿瘤学家和姑息治疗在患者治疗过程中的重要性。

　　“姑息治疗对我们来说意义重大。至少对于肾细胞癌，在我们开始全身治疗之前，有许多患者会接受姑息治疗以帮助进行症状管理，”她总结道。“如果我们没有得到姑息治疗的投入来帮助我们控制潜在的疾病和与之相关的症状，患者将永远不会容忍积极的治疗方案，而这对于控制疾病和提高他们的总体生存率是必要的。”

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