塞尔帕替尼Selpercatinib治疗甲状腺癌的耐受性怎么样？

　　在LIBRETTO-001研究中，所有162名患者的安全性也得到了评估，并且无论归因如何，100%的患者都会经历任何级别的AE。94%的患者发生了与治疗相关的AE，但是只有45例(28%)的患者经历了3级AE和3(2%)的4级。

　　Selpercatinib的耐受性很强。主要毒性是任何类型的全身疗法所期望的常见毒性，因此我们看到了疲劳，恶心，非常轻度的高血压和腹泻。在MTC患者中，腹泻是其中一种症状，但不幸的是，在临床试验中并未测量到腹泻是否有所改善。肝功能有一点升高，但这些趋于轻微。这些是主要的毒性。

　　最常见的3/4级AE包括高血压(21%)，丙氨酸转氨酶水平升高(9%)，低钠血症(8%)和腹泻(6%)。5%的AE发生在3%的患者中，包括咯血，术后出血，败血症，心脏骤停和心力衰竭，所有这些都与selpercatinib无关。在RET改变的甲状腺癌中，该药物的AE资料与所有接受selpercatinib治疗的531名患者的总体安全性资料相似。在患有MTC的患者中，在selpercatinib启动后1周内观察到1名患者发生了3级肿瘤溶解，这导致了静脉水合作用，支持治疗并最终永久停药。

　　在接受selpercatinib的531例患者中，有160例(30%)由于与治疗相关的AE而降低了剂量，而12例(2%)由于与治疗相关的AE而中断了治疗，其中最常见的AE是丙氨酸转氨酶水平升高2例患者中有2例患者出现药物超敏反应。

　　最终，RET抑制剂的毒性要比历史上使用多激酶抑制剂所观察到的要低。尽管大多数患者对vandetanib或cabozantinib都有反应，但多激酶抑制剂的非特异性本质上会导致脱靶效应，例如腹泻和皮疹，这会导致剂量减少和药物停药，因此，对这些药物的反应的安全性和持久性部分受到这些毒性作用的限制。这些AE主要与非RET激酶的最有效抑制和脱靶毒性有关。

　　在一项随机双盲3期研究中，与安慰剂相比，对MTC患者进行了Vandetanib评估。在30%或更多的患者中发生的任何级别的最常见AE，包括腹泻，皮疹，恶心和高血压。3级或更高级别的不良事件包括腹泻(11%)，高血压(9%)，心电图QT延长(8%)，疲劳(6%)，食欲下降(4%)，皮疹(4%)，乏力(3%) ，呼吸困难(1%)和背痛(0.4%)。

　　这项研究中有五名患者经历了AE，并在随机阶段导致死亡，其中1例患者为吸入性肺炎，呼吸骤停，呼吸衰竭，葡萄球菌败血症，心律不齐和急性心力衰竭。研究人员指出，安慰剂组有2例因AE死亡的患者是孤立的胃肠炎和胃肠道出血病例。在卡博替尼在MTC的3期试验中，在30%或更多的患者中发生任何级别的AE，包括腹泻，掌plant红斑痛，体重减轻，食欲下降，恶心，疲劳，消化不良，头发变色和高血压。最常见的3/4级AE包括腹泻(15.9%)，掌-红斑感觉异常(12.6%)和疲劳(9.3%)。

　　虽然这些毒性通常通过伴随用药，剂量中断和剂量减少来控制，但在16%接受卡博替尼治疗的患者中，不良事件是中止治疗的主要原因。有6%的人因疾病，不良事件或死亡以外的原因而中断治疗，而11例患者在中断时发生了持续性AE，尽管AE并不是这些患者中断治疗的主要原因。在卡博替尼组中还观察到严重的AE，在42.1%的患者中发生。最常见的严重AE包括粘膜炎症(2.8%)，低钙血症(2.8%)，肺栓塞(2.3%)和高血压(2.3%)。接受卡博替尼治疗的7.9%的患者发生5级不良事件，包括瘘管，呼吸衰竭，出血，多器官衰竭和败血症。