伊布替尼和Venetoclax作为MCL的一线药物的临床数据

　　作为3部分SYMPATICO 3期临床试验的一部分，将对先前未经治疗的套细胞淋巴瘤(MCL)患者进行依鲁替尼(Imbruvica)和Venetoclax(Venclexta)的联合治疗作为一线治疗的测试。该试验的开放标签研究小组正在17个国家/地区的46个地点积极招募患者，将评估先前未接受治疗的65岁以上(n = 50)的MCL患者和65岁以下的MCL患者的组合一个TP53突变(N = 25)。两种人群均不适合移植，风险高，治疗选择有限，对无化疗方案的需求未得到满足。

　　伊布替尼(Ibrutinib)是一种每日一次的BTK抑制剂，目前已被批准用于接受至少1项先前疗法的MCL患者。Venetoclax是一种BCL-2抑制剂，尽管尚未在MCL中获得批准，但已显示21%的完全缓解(CR)率。

　　在临床前模型中，依鲁替尼和委内瑞拉的组合通过对BTK和BCL-2途径的双重抑制显示出协同的抗肿瘤活性。在2期AIM研究中，接受联合治疗的MCL患者(n = 24)中有71%的患者对CR的反应最佳。值得注意的是，TP53畸变患者的CR率为50%，这是已知对化疗具有抵抗力的人群。此外，中位无进展生存期(PFS)为29个月。

　　在这支手臂中，患者每天将接受560毫克的依鲁替尼，外加5周的Venetoclax递增，从20毫克开始至400毫克结束。2年后，患者将中止venetoclax并继续使用依鲁替尼直至疾病进展或出现无法接受的毒性。

　　要有资格使用此手臂，患者必须至少65岁或年龄在18至64岁之间并带有TP53突变;以前未治疗过的MCL;经病理证实的MCL或与其他相关标志物(例如CD19，CD20，PAX5或CD5)相关联的细胞周期蛋白D1过表达，或t(11; 14)的证据;至少1个可测量的疾病部位2厘米或更大; ECOG绩效状态为0-2;并将福尔马林固定的石蜡包埋的肿瘤组织提交中心实验室。

　　排除标准包括胚泡变体MCL;中枢神经系统淋巴瘤的病史或当前证据;事先用BTK或BCL-2抑制剂治疗;HIV或活动性乙肝或丙肝病毒病史 和已知的出血性疾病。

　　该组的主要终点是先前未经治疗的MCL患者的CR率。次要终点包括客观缓解率(ORR)，最小残留疾病阴性率，PFS，总生存期(OS)，下次治疗时间，安全性和药代动力学。

　　在该试验的开放标签安全试运行中，研究人员正在评估复发或难治性MCL患者的组合，并评估肿瘤溶解综合征(TLS)事件和剂量限制性毒性(DLT)。

　　在双盲随机组中，研究者正在评估复发或难治性MCL患者的依鲁替尼联合安慰剂联合治疗。安全磨合和随机手臂均已全面报名。

　　安全运行的初步疗效结果表明，研究者评估的所有患者的ORR为76%，这与复发/难治性患者中依鲁替尼的ORR一致。此外，该组合的CR率达到48%，是复发/难治性患者中单独使用依鲁替尼或ventroclax所见的两倍以上。

　　TLS高危患者的ORR为73%，CR率为40%。TLS低危患者的ORR为83%，CR率为67%。中位随访10个月后未达到中位PFS。

　　关于安全性，未发生临床TLS事件。但是，有1名TLS高危患者接受了实验室TLS。共有3例患者(14%; n = 21)患有DLT，包括4级中性粒细胞减少，4级感染，3级房颤和3级低血压。所有3例患者都有TLS的高风险。

　　作者得出的结论是，TLS事件和DLT发生率很低，研究应在不使用依鲁替尼的情况下同时进行联合用药。