新型CDK4 / 6抑制剂组合可塑造HR + / HER2–乳腺癌的未来

　　虽然CDK4/6抑制剂在晚期激素受体(HR)阳性、HER2阴性的乳腺癌患者中已获成功，但仍有许多患者耐药。对这些病人来说，研究显示，治疗测序可能很快就会包括那些对相关抗药性途径有效的药物。

　　Mr.KomalJhaveri博士解释说，FGFR抑制剂、PI3K抑制剂和选择性雌激素受体下调剂剂(SERD)仅仅是用来对抗CDK4/6抑制剂的少数几种疗法。

　　在对一些新的组合进行深入研究之前，她谈到了CDK4/6抑制剂在这一领域的深远影响。

　　哈维里说：“与仅在一线治疗中单独应用内分泌疗法相比，无进展生存率史无前例地几乎翻了一番，甚至更多，毫无疑问，这改变了我们的治疗模式。”对那些在一线甚至二线治疗中没有发现CDK4/6抑制剂的病人，我们已经发现了统计上没有明显的无进展[生存]的益处，并且证明了使用CDK4/6抑制剂在一线或二线治疗是合理的。

　　ribociclib(Kisqali)和abemaciclib(Verzenio)两种被认可的CDK4/6抑制剂也显示了延长OS的能力。基于MONALEESA-33期临床试验(NCT02422615)的结果，对于晚期HR阳性、HER2阴性的晚期绝经后女性，使用ribociclib无法达到中位OS，而单独使用Fulvestrant(Faslodex)则无法达到40个月(危险比率为0.724);95%CI,0.568-0.924;P=.00455)。1MONALEESA-7试验(NCT02278120)的结果显示，对于晚期HR阳性、HER2阳性的晚期绝经前女性，在一线治疗中，ribociclib不能达到中位OS，而单纯内分泌治疗只能达到40.9个月(风险比，95%CI,37.8-无法估计)。

　　另外，在MONARCH2期3期试验(NCT02107703)中，早期内分泌治疗进展到晚期HR阳性，HER2期HER2阴性，晚期乳腺癌患者中，abemaciclib导致中位OS为46.7个月，而单独使用氟韦司汀37.3个月，0.757;95%CI,0.606-0.945;P=0.01)。

　　综合治疗的基本原则

　　哈维里解释说，这一发现为研究与CDK4/6抑制剂和新型靶标(如FGFR)结合使用奠定了基础。他提到palbociclib(Ibrance)和ribociclib(ribociclib)在HR阳性环境中进行3期关键试验，表明某些基线肿瘤特征可预测治疗耐药性。

　　PALOMA-3[NCT01942135]和MONALEESA-2[NCT01958021]试验中的一些[适应症]和其他的临床前数据表明，FGFR1的增殖可能会对[CDK4/6抑制剂]产生抗药性并使之受益[也许Jhaveri说。

　　哈维里指出，UT西南医学中心的医学博士卡洛斯·阿特格拉领导的研究表明，用FGFR抑制剂和CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗三联疗法可能有潜在效果。

　　目前正在进行一项第一期临床试验(NCT03238196)，评估FGFR扩增雌激素受体(ER)阳性反应，同时将erdafitinib(Balversa)加入到palbociclib和氟维司群中。为满足分组要求，病人必须在转换的环境中至少接受1条线的治疗。需要指出的是，以前对CDK4/6的抑制并不能作为排除标准。所以，将于2020年在圣安东尼奥乳癌研讨会上公布这项试验的初步结果，它不仅显示三联体在FGFR扩增人群中的活性，而且也可能提示持续CDK4/6的实用性抑制进展。

　　Jaharveri说：“在临床方面，我们还有许多重要的问题需要我们去理解，这些研究也在进行之中，包括是否继续维持CDK4/6基因的功能，而不是继续开发它。”“我们所用的HER2阳性转移乳腺癌的例子是，针对HER2通路的靶向性仍然很重要，我们将继续抗HER2治疗，直到进展。目前还不清楚是否还有其他CDK4/6抑制剂用于CDK4/6以外的药物。在我们正在进行的试验中，MAINTAIN[NCT02632045]是一项正在积极评估的指标。

　　另一个正在研究的方法是对PI3K和CDK4/6联合抑制，Jhaveri解释说。

　　“​​CDK4/6位于PI3K/AKT/mTOR通路下游，因此，如果考虑同时垂直双重抑制通路，我们或许能看到更好的协同活性。”

　　关键的试验项目有PASTOR(NCT02599714)、PIPA(NCT02389842)、LeeBLet(NCT02154776)和TRINITI-1(NCT02732119)等。

　　Esr1突变是另一个可行的目标，约30%以前使用过芳香酶抑制剂的妇女也有Esr1突变。目前，在这个案例中，SERDs口服药物是被研究的对象，但是还不能确定是单一药物还是联合药物，Jhaveri说。

　　虽然这些数据仍处于早期阶段，但1/1b期临床试验(NCT02734615)的结果显示，口服SERDLSZ102具有良好的耐受性，与ER阳性乳腺癌患者联合应用利培昔布或alpelisib(Piqray)内分泌治疗能有效地促进内分泌治疗。研究人员对LSZ102(臂A)、与核糖体结合使用(臂B)和alpelisib组合(臂C)进行了三臂研究。LSZ102的客观缓解率(ORR)为1.3%，临床获益率(CBR)为9.1%，中位无进展生存期(PFS)为1.8个月(CI95%,1.7-2)。

　　LSZ102加入核糖体的结果是：ORR为15.8%,CBR为35.5%;PFS中位数为6.2个月(CI为95%,4.4-6.4)。结合LSZ102和alpelisib,ORR为5.4%,CBR为18.9%,PFS中值为3.5个月(CI95%,1.8-5.5)。