间隔化疗：特罗凯两次成功逆转获得性耐药！

　　肺腺癌患者中如果存在EGFR基因突变，这无疑是幸运的，因为有靶向药物可以使用，第一代的靶向药物吉非替尼、厄洛替尼等。但是这些靶向药物治疗一段时间以后，总是不可避免地出现耐药(约10-14个月)。耐药的原因有T790M突变，MET基因扩增，HGF高表达，IGF的上调表达等。

　　针对这些耐药原因也开展了一系列的临床试验，针对T790M突变使用不可逆抑制剂阿法替尼，但未能改善患者总生存期OS，最终解决T790M问题的是泰瑞沙(AZD9291)，该药已经获批。针对其他耐药原因可以想到的办法是联合靶向用药，如联合MET抑制剂、HGF抑制剂等，但由于这里涉及到多种药物的组合，耐药的原因也比较复杂，另外是副作用和耐受性，经济条件等，前景不是很乐观。

　　那么耐药后我们如何治疗呢?

　　首先分为快速进展与缓慢进展两种情况

　　1.快速进展(小于三个月的患者)，即可决定更改治疗方案，如果有明确的进展原因，要根据具体原因用药，二代测序可以帮我们这个忙。

　　2. 对于缓慢进展的患者，根据患者的具体情况进行分析，我们仍能继续从TKI治疗中受益。

　　对于单病灶进展的患者，选用局部治疗，如放疗(常见的是脑放疗和骨转移)

　　对于多病灶进展的患者，建议更改治疗方案

　　有哪些更改的治疗药物可选?

　　可选治疗之一：更换为化疗。有人做过临床研究(IMPRESS研究)显示TKI耐药后继续靶向药物同时联合化疗较单纯化疗没有PFS的延长，也就是说不会受益。第12届肺癌高峰论坛有关EGFR-TKI获得性耐药共识中明确指出：EGFR-TKI继发耐药后不推荐使用TKI联合化疗。同时指出：如果更换为化疗，建议选择力比泰。但近期的亚组分析又有新数据显示T790M(—)者PFS有1.3个月的改善，而存在T790M(+)者PFS无延长，甚至减少了0.7个月。这说明继发耐药后T790M(—)患者后续治疗继续采用一代TKI同时联合化疗可能会带来轻度的获益。另外有回顾性研究表明Re-treatment with TKI(即TKI治疗失败后二线更换为化疗，化疗进展后再继续TKI治疗)，在OS、PFS方面均稍有改善。但此研究为回顾性研究，仍需要II期前瞻性临床研究来加以验证。

　　之二：第二代靶向药物阿法替尼的应用。大型的III期临床研究LUX-LUNG 1到LUX-LUNG 5都向我们验证了二线应用二代TKI阿法替尼治疗对比安慰剂组在PFS上有2个多月的受益，但在OS上没有任何改善。故二线单独应用二代TKI可能并非明智之举。另外一项II期临床研究，针对一线TKI耐药患者给予二线阿法替尼+西妥昔单抗，结果显示无论对于T790M(+)或(-)患者均有效，PFS可达到近5个月的时间。但可想而知这两样药物联合的副反应之大，很少有患者可耐受，特别是皮疹，而且无OS结果。故二代TKI在继发耐药方面并未显示出明显的优势。

　　之三：第三代TKI类药物AZD9291、CO1686的应用。这也是目前研究最热门的方向。T790M突变是EGFR 20 外显子上的一个点突变，是目前已知的TKI获得性耐药最常见的突变机制。多项II期III期临床研究表明， TKI继发耐药后如伴有T790M(+)，该患者会取很好的临床疗效，ORR 约70%左右、PFS 4月余。并且通过剂量对比研究表明，高剂量组并未带来更明显的ORR和PFS。由此说明在靶向药物治疗时代合适的剂量比最大耐受剂量更有临床意义意义。

　　之四： 免疫治疗。前期探索性临床研究表明，厄洛替尼+PD-1单抗Nivolumab可以达到RR 19%，PFS 24周，但此结果与前期PD-1单独研究用药的RR 15%-25%无明显差别。故单药PD-1单抗可能更适用于临床。

　　肿瘤的异质性，最开始可能只有部分癌细胞是EGFR突变，对厄洛替尼敏感，化疗和放疗改变了对靶向药物敏感和耐药细胞的分布。

　　T790M突变是第一代靶向药物耐药的主要原因，但是相比没有T790M的癌细胞，携带T790M突变的癌细胞具有相对缓慢的生长率。因此在移走靶向药物选择压力之后，对靶向药物敏感的肿瘤细胞生长更快，但这样导致了过了一段时间重新使用靶向药物复敏有效。

　　2.即使转化成小细胞亚型，也发现有小部分癌细胞仍然对EGFR靶向药物敏感。将靶向药物撤掉后，敏感的癌细胞会快速生长，也会导致一些患者体征不适，因此有时候即使是耐药了，也是同时使用靶向药物和化疗，然后逐步地撤掉靶向药物。

　　3.基因突变改变。如出现了T790M突变，但是如果靶向药物停止以后，那些携带T790M突变的癌细胞逐渐地丢失T790M。再次治疗时出现较好的疗效。

　　4.化疗攻击了肿瘤的干细胞。EGFR靶向治疗时肿瘤干细胞增多，化疗或放疗可以清除部分肿瘤干细胞，使用靶向药物的时候可以重新有效。

　　低氧环境使得EGFR突变的患者对吉非替尼耐药，化疗和放疗可以改善这些低氧环境，有助于增强靶向药物的有效率。

　　这些解释都有一定的道理，可能现实情况是这几种原因都是可能的。但是总之而言，这个案例给了大家一份鼓励，也就是第一代靶向药物耐药后，间隔化疗和放疗，使得两次厄洛替尼都重新复敏有效。

　　本次案例，由于患者不想进行二次穿刺，因此组织样本的缺乏使得不能及时地获取样本进行基因检测。因此我们不能获得治疗不同阶段，患者病灶的基因突变分子水平是怎么变化的。

　　目前来说，如果病友要是进行这个间隔化疗、再次启用靶向复敏的尝试，最好在这个过程使用基因检测的手段，如可以只使用血液样本，用数字PCR的方式单独检测T790M的突变情况，这将有助于整个治疗过程中的方案的决策。