曲美替尼的具体表现

　　曲美替尼是MEK1 / 2的第二代变构小分子抑制剂。它优先结合未磷酸化的MEK1 / 2，防止Raf依赖性的MEK磷酸化和激活。曲美替尼是首个获得FDA批准的MEK1 / 2抑制剂，已于2013年5月29日批准用于治疗BRAFV600E/K黑色素瘤。

　　之后trametinib治疗表现在众多临床前的人类肿瘤异种移植模型显著抑制肿瘤生长，它推进到临床评价。在206名患有晚期实体瘤的患者的I期剂量递增试验中， 发现每天2 mg曲美替尼的给药方案是可以耐受的，建议用于II期研究，皮疹和腹泻是最常见的不良事件。接受治疗的患者的活检标本证实了对靶标的抑制作用，表明这将是未来临床研究中有希望的药物。进行了其他I期试验以结合其他信号转导来测试曲美替尼的安全性抑制剂包括EGFR(erlotinib)，Raf(dabrafenib)，PI3K，Akt和mTOR(everolimus)抑制剂和多西他赛。

　　大部分曲美替尼II和III期临床试验检查了曲美替尼与达拉非尼联合用于治疗BRAF V600E黑色素瘤的 功效。使用曲美替尼作为单药治疗先前治疗的黑色素瘤或与达布拉非尼联合进行的两项II期研究结果表明，联合治疗可显着提高无进展生存期(PFS)，并且应同时给予治疗，因为B-Raf抑制剂耐药也可以赋予对MEK抑制剂的抗性。

　　一项III期临床试验的有希望的结果导致2013年5月获得FDA的批准。随机分配了已确诊具有BRAF V600E或V600K突变的IIIc或IV期黑色素瘤且未接受Raf或MEK抑制剂治疗的参与者(参加研究的322名)以2：1的比例接受曲美替尼或化疗(达卡巴嗪或紫杉醇)。接受曲美替尼治疗的患者中位PFS时间为4.8个月，而化疗组为1.5个月，其中曲美替尼显示6个月总生存率(OS)为81%，化疗为67%。皮疹，腹泻和贫血是接受曲美替尼治疗的患者中最常见的不良事件。这些结果清楚地表明，与BRAF治疗相比，曲美替尼可改善OS和PFS突变阳性晚期黑色素瘤。与维拉非尼治疗BRAF V600E突变型黑色素瘤患者的III期结果进行比较时，可以看到相似之处和不同之处。尽管曲美替尼的客观缓解率(22%)低于维罗非尼(48%)，但两种治疗在无进展和OS方面显示出相似的改善。尽管存在明显且相似的不良反应，但一个显着的差异是，在接受维罗非尼治疗的患者中有18–26%的患者未见与治疗相关的RAS突变型鳞状细胞癌。

　　为了更好地确定将最受益于曲美替尼的患者人群，已经进行了研究以鉴定活性和敏感性的预测性生物标志物。DUSP6的表达与敏感性相关，而无论RAS或BRAF突变状态如何，缺少DUSP6都会导致对曲美替尼产生抗药性。在大肠癌中，在同时存在PIK3CA和PTEN突变的情况下，观察到了细胞抑制反应。癌细胞系含有突变的KRAS和指示上皮-间质转化的基因表达模式对曲美替尼治疗较不敏感。这些发现和正在进行的研究将允许进行更全面的临床试验设计，理想情况下将产生更大的疗效。