BRAF和MEK抑制剂的组合-曲美替尼

　　MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子，能促进细胞增殖。

　　BRAFV600E或V600K突变的不可切除或转移的黑色素瘤用曲美替尼治疗。

　　达布拉非尼是BRAF抑制剂，曲美替尼是MEK抑制剂。

　　曲美替尼和达布拉非尼都是一种MEK抑制剂，它是一种靶向疗法，称为信号转导抑制剂，能帮助减缓或阻止黑素瘤细胞的生长和扩散。

　　在III期试验(COMBI-d)中，将423例先前未接受治疗且具有BRAF V600E或V600K突变的不可切除或转移性疾病的黑色素瘤患者随机接受每日两次口服达拉非尼150 mg和每天一次口服曲美替尼2 mg或达拉非尼的组合(和安慰剂)。

　　联合用药组的中位PFS为9.3个月，仅达拉非尼组的中位PFS为8.8个月(HR 0.75; 95%CI 0.57-0.99;P = 0.03)。联合治疗组的总缓解率为67%，仅达拉非尼组为51%(P = 0.002)。

　　达拉非尼和曲美替尼的5个月中期总生存率为93%，而达拉非尼单独为85%(HR 0.63; 95%CI 0.42-0.94;P= 0.02)。除发热外，两组的毒性相似，发热在联合治疗组比单药治疗组发生率更高(51%比28%)。

　　在第二项III期开放标签试验(COMBI-v)中，随机将704名诊断为转移性黑色素瘤和BRAF V600突变的未接受治疗的患者接受每日两次两次150毫克的dabrafenib和口服2 mg的曲美替尼的组合每日一次或维拉非尼口服960毫克，每日两次。

　　在事件总数的77%之后进行的中期总体生存期分析中，联合治疗组12个月的总体生存率为72%(95%CI 67-77)，而65%(95%CI 59-70) )在vemurafenib组(HR 0.69; 95%CI 0.53–0.89; P= 0.005); 与维拉非尼组的17.2个月相比，联合治疗组的中位总生存期未达到。

　　联合治疗组中位PFS为11.4个月，维拉非尼组为7.3个月(HR 0.56; 95%CI 0.46-0.69;P <0.001)。联合治疗组的客观缓解率为64%，维拉非尼组为51%(P <0.001)。两组的毒性相似。由于效力，该研究于2014年7月停止。

　　在随机III期研究中，与标准化疗相比，BRAF和MEK抑制剂是在诊断为BRAF突变的晚期黑色素瘤的患者中改善所有临床功效终点(包括缓解率，PFS和总生存)的第一类药物。

　　曲美替尼在患有各种难治性癌症的受试者中的作用目前正在进行的临床研究中进行评估，并且至少有17项研究已经完成。