曲美替尼与MEK抑制剂研究的结论与观点

　　曲美替尼是一种新型的口服MEK抑制剂，在BRAF(V600)突变的转移性黑色素瘤中单独使用或与达拉非尼联合使用时，已证明具有临床活性。

　　与治疗trametinib相关的最常见的副作用是皮疹，皮炎，腹泻，和疲劳。MEK114267(METRIC)的III期研究显示，与标准达卡巴嗪或紫杉醇化疗相比，曲美替尼在总体生存率和PFS方面有显着改善。

　　Trametinib被批准为患者治疗单药V600E 2013年5月由欧洲药品管理局在2013年九月-mutated转移性黑色素瘤由美国食品和药物管理局尽管如此，PFS和响应率trametinib单药治疗较低比使用BRAF抑制剂的那些 开发曲美替尼的第二步是将其与BRAF抑制剂(例如dabrafenib)联合使用，以延缓MEK或BRAF抑制剂的进展。

　　最近发表的数据显示，与标准的vemurafenib治疗或单独的dabrafenib相比，trametinib和dabrafenib的联合治疗有利于曲美替尼和dabrafenib的联合治疗，从而改善了总体生存率和PFS。

　　该组合具有良好的耐受性和可控的副作用。这项研究的结果是，2014年1月8日，美国食品药品监督管理局批准了dabrafenib(每天两次口服150 mg)和曲美替尼(每天两次口服2mg)的组合治疗BRAF V600E / K患者突变性转移性黑色素瘤。

　　这种联合封锁的目的是延缓因重新激活MAPK途径而在BRAF或MEK单药治疗期间产生的耐药性，延长患者的生存率，并减少与BRAF中MAPK途径的反常激活有关的皮肤毒性野生型角质形成细胞，这是BRAF抑制剂类别的特征。

　　在接受BRAF抑制剂治疗后使用曲美替尼或BRAF-MEK抑制剂组合无效，目前最好的方法是预先联合治疗，这已成为BRAF的标准靶向治疗美国变异的黑色素瘤。在欧洲，该疗法仍未得到正式批准。

　　2015年美国临床肿瘤学会年会的最新数据证实，在COMBI-d研究中，曲美替尼和达拉非尼联合治疗可提高整体生存率(死亡风险降低29%)，据报道，该治疗组的中位总生存期为25.1个月联合治疗组，而仅使用dabrafenib治疗组则为18.7个月，联合使用BRAF-MEK抑制剂治疗的2年总生存率超过50%。

　　虽然BRAF-MEK抑制是在一个标准的分子靶向治疗BRAF突变的黑素瘤，必须在迅速变化的免疫治疗领域中确立其未来效用(使用抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4和抗程序性死亡1/程序性死亡L1抗体对免疫检查点进行封锁)。

　　此外，研究表明，一些NRAS突变的黑色素瘤患者对基于MEK抑制剂的治疗有反应，这可能会在将来扩展黑色素瘤治疗中MEK抑制剂的适应症。

　　此外，一些临床前研究表明，有必要进一步研究曲美替尼在BRAF/NRAS野生型黑色素瘤中的功效，并结合抑制葡萄膜黑色素瘤中磷脂酰肌醇3激酶的作用。

　　就反应率而言，结合BRAF/MEK抑制作用的高活性以及关于少量新近发展的角膜增生性病变的数据的积累，正导致在高危黑色素瘤的新辅助和辅助治疗中测试这些药物。