MEK抑制剂曲美替尼改善肾脏纤维化

　　曲美替尼是丝裂原激活细胞外信号调控激酶1(MEK1)和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。

　　MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子，能促进细胞增殖。

　　曲美替尼可通过抑制MEK抑制BRAFV600突变阳性癌细胞的生长。

　　背景在肾纤维化过程中，CKD的标志物和启动子(不管导致CKD的潜在肾脏疾病如何)均被激活，并参与了细胞外调节激酶1/2(ERK1/2)途径，并参与了有害的分化和扩展。

　　ERK1/2途径抑制剂曲美替尼目前用于治疗黑色素瘤，但尚未探索其在CKD和肾纤维化中的功效。

　　方法我们研究了曲美替尼在两种肾纤维化小鼠模型中是否具有抗纤维化作用-小鼠接受单侧输尿管梗阻(UUO)或富含腺嘌呤的饮食-以及培养的原代人成纤维细胞。

　　我们还使用了免疫印迹分析，免疫组织化学染色和其他工具来研究抗纤维化作用的潜在分子机制。

　　结果曲美替尼显着减弱了UUO和腺嘌呤喂养小鼠的胶原蛋白沉积以及成肌纤维细胞的分化和扩增。我们还发现，在受伤的肾脏中，曲美替尼对雷帕霉素复合物1(mTORC1)活化的哺乳动物靶标的ERK1/2途径的抑制得以改善，这是另一个关键的纤维化信号通路。

　　曲美替尼还通过应用主要的纤维化细胞因子TGF- β1刺激了培养的原代人肾成纤维细胞中的ERK1/2途径，从而抑制了下游mTORC1途径的激活。

　　此外，曲美替尼降低了肌成纤维细胞标志物α-平滑肌肌动蛋白的表达和肾成纤维细胞的增殖，从而证实了我们的体内数据。

　　至关重要的是，当在肌成纤维细胞活化后向动物给药时，曲美替尼还可以显着改善肾纤维化的进展。