MEK抑制剂曲美替尼改善肾脏纤维化最后讨论结果一

　　ERK1/2途径与临床可用的MEK特异性抑制剂曲美替尼抑制显着改善肾纤维化过程中胶原沉积和成肌纤维细胞扩张。在机制上，MEK-ERK1/2抑制作用trametinib也显著抑制mTORC1的下游，STAT3，Smad2/3的，和NF- κ乙途径活化。

　　与人成纤维细胞的工作证实我们的研究结果和揭示trametinib抑制TGF- β 1诱导的ERK1/2和mTORC1的途径活化，和α SMA上调和增殖。

　　当对损伤后的动物给药时，曲美替尼还显着减弱了肾纤维化的进程和信号传导。此外，曲美替尼在2个月内缓解了由腺嘌呤喂养的动物(一种饮食诱发的CKD模型)的肾脏纤维化。

　　这是首次研究表明，临床上可用的ERK1/2途径抑制剂曲美替尼可以改善体内肾纤维化。

　　ERK1/2肾成纤维细胞分化期间被激活在体外，无论是在肾纤维化的临床前模型中的体内，和在患者肌成纤维细胞。此外，ERK1/2在TGF- β1，EGF，血管内皮生长因子和PDGF受体的下游被磷酸化，所有这些都不利地牵涉到肾纤维化的进展。

　　然而，单独ERK1/2抑制作用于纤维化肾脏是否足以防止疾病进展先前尚未全面测试。

　　Trametinib急剧减少胶原沉积和显著降低α SMA表达。此外，trametinib改良后的α SMA上调和在TGF-增殖β 1刺激人成纤维细胞。

　　波形蛋白表达，常用旁边α SMA作为肌成纤维细胞的标记物和已知UUO期间被上调，也通过显著trametinib。

　　曲美替尼在体内和体外显着阻断ERK1/2激活，并减少UUO肾脏的间质Ki67表达，这可能反映了肌成纤维细胞和巨噬细胞扩增的抑制)。

　　除间质外，在UUO动物的小管中还检测到大量ERK1/2磷酸化。肾小管损伤可通过可溶性因子的分泌直接诱导成纤维细胞活化。此外，受伤的肾小管会经历上皮-间质转化，上调波形蛋白并促进纤维化。

　　抑制ERK1/2的某些有益作用可能是由于对肾小管细胞的作用所致。事实上，trametinib已经显示出减少局部缺血/再灌注损伤肾小管损伤和败血症。除了抑制肌纤维母细胞的扩张外，ERK1/2途径的抑制是否还能减轻UUO对肾小管的损伤，值得进一步研究。

　　Trametinib也减弱AKT磷酸化，已知的将被激活TGF-下游β 1 51和由UUO诱导。在接受曲美替尼治疗的动物中，AKT抑制作用中等(约50%)，表明这可能是由于ERK1/2抑制作用对成纤维细胞扩张和随后的TGF- β1分泌减少的间接影响。

　　阻断ERK1/2通路可抑制UUO肾脏中的mTORC1活化，并响应于急性TGF- β1刺激或延长培养的原代肾成纤维细胞。mTORC1在TGF- β1刺激的成纤维细胞中以及在UUO中被激活，其抑制作用改善了肾纤维化。ERK1/2可以激活mTORC1的，可能是通过在细胞中磷酸化上游调节，包括肾足细胞。

　　但是，ERK1/2是否调节肾成纤维细胞中的mTORC1活性尚未见报道。卡培替尼对mTORC1的作用不太可能归因于脱靶作用，因为它对MEK1/2具有特异性，对包括mTORC1在内的180种其他激酶的活性最小。

　　因此，纤维化肾脏中的曲美替尼可以作为双重靶标抑制剂，其副作用可能比靶向疗法的组合少。需要进一步的工作来精确鉴定ERK1/2如何调节成肌纤维细胞中的mTORC1信号传导。