MEK抑制剂曲美替尼改善肾脏纤维化最后讨论结果二

　　Nox4是肾脏病理学期间的主要超氧化物源，在肾成纤维细胞和足细胞中被TGF- β1诱导。Trametinib改良后的Nox4上调体内。

　　这支持了我们的发现，即ERK1 / 2抑制抑制了UUO肾脏中的mTORC1激活，因为Nox4过表达发生在mTORC1激活的下游。

　　Trametinib改善STAT3和NF-的磷酸化κ B，也途径牵涉在肾脏纤维化进展。值得注意的是，STAT3可被激活的mTORC1的下游支持我们的发现，即trametinib改善mTORC1信号在受伤肾脏。

　　由于这两个转录因子均调节与炎症反应密切相关的基因的表达，因此我们预期曲美替尼具有抗炎作用。实际上，在经曲美替尼治疗的动物的肾脏阻塞中观察到的巨噬细胞浸润明显更少。

　　在UUO肾脏和肾成纤维细胞中，曲美替尼显着降低了Smad2/3的磷酸化，Smad2/3是促纤维化TGF- β1信号传导14的主要效应子之一。曲美替尼的作用可能是间接的，因为在培养的成纤维细胞中，在急性TGF- β1刺激下，ERK1/2的抑制作用不会影响Smad2/3的磷酸化。

　　增殖的成纤维细胞是已知的分泌TGF- β 1组成; 因此，抑制曲美替尼的成纤维细胞增殖可能会降低生物利用性TGF- β1。

　　曲美替尼还延迟了损伤后纤维化的进展。在接受trametinib动物的肾脏后4天UUO，胶原沉积，波形蛋白和α SMA表达; 巨噬细胞浸润;和ERK1/2，AKT，mTORC1的，STAT3和NF-的活化κ乙途径也显著改善。因此，曲美替尼潜在地适合于治疗已建立CKD和大量成肌纤维细胞活化的患者。

　　UUO模型会导致成​​肌纤维细胞快速扩增，因此，它不一定能概括在CKD患者中观察到的肾纤维化进展。因此，我们测试了ERK1/2途径抑制在CKD慢性小鼠模型中的适用性。

　　给小鼠喂食富含腺嘌呤的饮食2个月，同时给予曲美替尼，其剂量(0.3 mg/kg)抑制75%的ERK1/2信号传导。腺嘌呤被代谢成2,8-二羟基腺嘌呤，后者在肾小管中沉淀并引起阻塞，导致进行性肾小管坏死，巨噬细胞浸润，肾小管间质纤维化和肾功能减弱。

　　Trametinib治疗显著减少胶原沉积和肌成纤维细胞扩张，通过例举α SMA或波形蛋白表达。

　　此外，曲美替尼改善了proER纤维化的pERK1/2和mTORC1信号以及促炎性巨噬细胞浸润)。这些发现表明，ERK1/2途径的抑制还可以减少慢性CKD患者的肾脏纤维化。

　　腺嘌呤喂养的动物肾功能显着下降，表现为血浆肌酐和尿素增加，肌酐清除率降低，钠和蛋白尿分数排泄增加。尽管肾纤维化显着减少，但曲美替尼治疗后未观察到肾功能改善。