MEK抑制剂曲美替尼改善肾脏纤维化最后讨论结果三

　　曲美替尼是丝裂原激活细胞外信号调控激酶1(MEK1)和MEK2激酶活性的可逆性抑制剂。

　　MEK蛋白是细胞外信号相关激酶(ERK)途径的上游调节因子，能促进细胞增殖。

　　曲美替尼可通过抑制MEK抑制BRAFV600突变阳性癌细胞的生长。

　　考虑到模型的性质(由于2,8-二羟基腺嘌呤晶体形成时的管状阻塞和机械应力导致的连续，长期的管状损伤)，这并不完全令人惊讶。最近报道，早期MEK抑制剂U0126(10 mg/kg)的使用除了可以减少高尿酸血症大鼠的纤维化以外，还可以改善其肾功能。

　　这种差异可能是由于物种差异(小鼠与大鼠)和/或受侵害的长度和性质的差异(在Liu等人的研究中，2个月内形成了2,8-二羟基腺嘌呤晶体，而1个月内尿酸累积)。

　　另外，曲美替尼在2个月内持续抑制ERK1/2可能会在受伤的肾脏中引起某些肾小管毒性，从而抵消减少纤维化的积极作用。

　　第三种可能性是，腺嘌呤饮食模型中的长期肾脏功能恶化可能与纤维化和/或巨噬细胞浸润“脱钩”，并且主要由2,8-二羟基腺嘌呤晶体形成引起的肾小管损害驱动。

　　但是，即使曲美替尼在持续性肾小管损伤的情况下不能改善肾功能，也不排除其在临床中的适用性。即使已经治疗了CKD的最初病因，也有高达74%的4期CKD患者进展为ESRD，58至少部分是由于持续性肾纤维化。

　　此外，鉴定肾纤维化非侵入性生物标记物的进展59可能有助于鉴定最有望从抗纤维化治疗中受益的患者。

　　曲美替尼在人类中具有良好的耐受性，没有肾毒性，并且大多数副作用(皮疹和腹泻)可通过二次药物轻松控制。

　　重要的是，因为trametinib的80%在粪便中被排泄，是可能适合患者的肾功能障碍。

　　此外，我们发现曲美替尼的抗纤维化作用比肿瘤动物模型中的抗辐射作用低多达30倍，这表明较低的剂量可能对CKD患者有益且副作用较少。

　　与大多数常见疾病不同，CKD患者的死亡率正在增加。从未迫切需要开发用于CKD的新型治疗剂。