依鲁替尼(IBRUTINIB)耐药后怎么办？

　　作为一类BTK选择性不可逆抑制剂伊布替尼(依鲁替尼(ibrutinib))可通过激活BCR讯号通路，诱导弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)肿瘤细胞的生长停滞和凋亡。在小鼠CNS淋巴瘤模型中，伊布替尼在脑脊液中高达医治浓度，增加小鼠生存期。为了进一步评估伊布替尼医治重复发难治性(R/R)PCNSL的治疗效果和耐受性，来自法国的研究学者开展了一项“概念验证”(POC)的开放性、多中心、前瞻性临床研究。

　　在中位随访25.7个月时间段，中位无进展生存期(PFS)为4.8个月，中位总体生存期为19.2个月。而且，对于大脑或脊髓存在实质缺损的患病者，中位无进展生存期和总体生存期均明显短于无中枢神经系统受累的患病者。在不良反应(系统自动过滤词)评估上，26例患病者出现不良反应(系统自动过滤词)，其中2例患病者降低了伊布替尼服用剂量，减少至280毫克/d和420毫克/d.常见的严重不良反应(系统自动过滤词)包括脑室出血、眼前房出血、房颤、肺曲霉病。

　　对于高危经治病人，伊布替尼耐药是一个非常严峻的问题。相比于标准治疗(e.g FCR,BR), Ibrutinib在总体生存率上显示明显优势，无论是初治病人还是经治疗病人。另外，对于IGVH未突变病人，标准治疗的应答率较低。Ibrutinib是个比较好的选择。虽然Ibrutinib在大多数病人身上产生持续应答，但是还是有部分病人经历转化或者疾病进展。

　　中位随访3.4年的数据，发生在4年的疾病进展率为19%。17号染色体缺失(不知道你父亲是否做过染色体的检测)，年龄小于65岁，核型复杂性这些因素和疾病进展相关。对于IVGH未突变病人需要密切随访。伊布替尼耐药发生在复发之前。有文章显示为9个月之前。一旦发现ibrutinib耐药(BTK 突变，PLCG2突变)，即使还没有复发，需要考虑新的干预方案。

　　由于实验都在非常前期，伊布替尼联合venetoclax的显示出来的优势还需要后期实验来验证。对于ibrutinib耐药转化病人，PD-1 perbrolizumab (Merck家的药)显示40%的应答率，但是对于复发慢淋，应答率为0. 这项研究编号是NCT02332980. 研究是在Mayo 中心做的。Ibrutinib联合venetoclax用于高危慢淋病人的临床实践目前在美国开展。具体如何入组我不清楚。但是有一点，如果入组，必须要去临床实验所在的医院。中国开展的唯一项venetoclax研究是venetoclax用于复发难治存在17号染色体缺失的慢淋病人。