劳拉替尼治疗肺癌患者的神经系统症状快速消退的背景

　　一小部分(3%–13%)患有非小细胞肺癌(NSCLC)的患者会发生间变性淋巴瘤激酶(ALK)基因重排。在过去的几年中，小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在ALK重排的NSCLC的治疗中显示出显着的益处。

　　第一代ALK抑制剂克唑替尼在ALK重排的NSCLC中具有显着活性。

　　克唑替尼组的无进展生存期(PFS)为10.9个月，铂类化疗组为7.0个月。

　　克唑替尼的总缓解率(ORR)为74%(95%CI 67%至81%)，而化疗为45%(95%CI 37%至53%)。

　　然而，大多数NSCLC患者在一线治疗中使用克唑替尼治疗期间会经历中枢神经系统疾病的进展。

　　用更有效和选择性更高的下一代ALK-TKIs进行的治疗在未进行克唑替尼治疗和对克唑替尼耐药的ALK重排NSCLC中均表现出出色的活性，并且血脑屏障(BBB)的穿透力更强。

　　在大多数试验中，克里唑替尼治疗后这些ALK抑制剂的客观缓解率似乎相似。

　　ASCEND -1试验显示，在克唑替尼治疗下进展的患者中，克唑替尼的颅内ORR为56%(95%CI为45%至67%)，无进展生存期为6.9个月(95%CI为5.6至9.5)。

　　根据I/II期试验，使用克唑替尼预处理的患者中Brigatinib的ORR为71%(95%CI为59%至82%)，总中位PFS为13.4个月。

　　在ALEX试验上，将未经治疗的ALK重排NSCLC中的艾来替尼与克唑替尼进行比较，显示艾来替尼的PFS为34.8个月(95%CI 17.7为无法估计)，而克唑替尼10.4个月(95%CI 9.1至12.9)，使得依乐替尼成为ALK重排NSCLC一线治疗的首选药物。

　　劳拉替尼是第三代ALK / ROS1 TKI，用于对克唑替尼和赛立替尼均耐药的患者。劳拉替尼的理化特性是专门为抑制ALK磷酸化并通过控制分子结构而使中枢神经系统(CNS)利用率最大化而创造的。

　　通过靶向ALK酪氨酸激酶结构域中的一个特定残基，可以在仅约25%的激酶中检测到劳拉替尼的选择性。

　　与克唑替尼相比，劳拉替尼对野生型EML4-ALK的效力约高10倍，对EML4-ALK L1196M的效力约40倍。

　　劳拉替尼被设计为过表达P-糖蛋白以增加其潜在的CNS渗透的细胞系的低流出底物。脑反应率在50%至80%之间变化。

　　劳拉替尼最近获得美国食品药品监督管理局(FDA)的批准，该研究基于一项非随机，剂量范围和活性估算，多队列，多中心I / II期研究，评估了劳拉替尼用于ALK阳性转移性NSCLC患者的治疗带有一个或多个ALK-TKI。

　　根据先前的治疗，共有215名ALK阳性转移性NSCLC患者入选了各个亚组。

　　在这些患者中，ORR为48%(95%CI为42%至55%)，重要的是，之前接受过一种以上ALK-TKI治疗的患者为57%。

　　在该试验中，有69%的患者有脑转移史，颅内ORR为60%(95%CI 49%至70%)。反应迅速。首次肿瘤反应的中位时间仅为1-4个月。

　　在这里，我们描述了两例转移性ALK重排NSCLC的病例，他们用第一代ALK抑制剂控制了肺部疾病。但是，克唑替尼治疗对中枢神经系统转移没有影响。劳拉替尼治疗导致中枢神经系统转移的显着而快速的放射学和临床反应。