劳拉替尼对于韩国非小细胞肺癌ALK或ROS1患者的讨论情况

　　劳拉替尼是第三代ALK / ROS1 TKI，与克唑替尼和艾乐替尼相比，具有更高的大脑渗透能力，18岁，在晚期ALK或ROS1阳性NSCLC患者中显示出疗效，并具有可接受的毒性。

　　最近的一项第一人称人体研究显示，ORR为42%，中位反应时间为11.7个月。

　　我们的研究仅包括亚洲受试者，显示可比的ORR为64%，中位反应时间为5.0个月。

　　响应时间相对较短，原因是随访时间有限。

　　此外，我们的研究纳入了经过大量预处理的患者，与最初的1期研究相比，该患者在临床背景上更能代表晚期NSCLC患者。

　　这些结果证实，对于第一或第二代ALK/ROS1 TKI治疗后疾病进展的患者，劳拉替尼是一种重要的新策略。

　　此外，劳拉替尼在ALK阳性患者中显示出100%的颅内反应：1例患者在局部治疗后不久就进展为病变，完全缓解，2例部分缓解。

　　值得注意的是，尽管使用了克唑替尼治疗，但仍有超过三分之一的患者发生脑转移，由于其对血脑屏障的渗透性较差，导致脑脊液(CSF)与血浆的比率较低。

　　临床前细胞系研究表明，劳拉替尼的出色颅内反应与其穿透血脑屏障的能力增强直接相关。

　　据报道，劳拉替尼的患者脑脊液与血浆的比率达到0.75，这高于非荷瘤动物模型的报道。

　　不幸的是，我们无法在我们的研究中对血液和脑脊液中氯雷替尼浓度进行药代动力学分析。

　　在后crizotinib样品中很少报道的ALK G1202R是暴露于第二代ALK抑制剂后观察到的最常见的ALK突变。

　　ALK G1202R对当前所有可用的TKI都具有很高的抵抗力，因此，值得注意的是，我们研究中所有携带此突变的患者均使用劳拉替尼表现出肿瘤消退。

　　一名被诊断为晚期肺腺癌并带有EML4-ALK融合蛋白的患者接受了克唑替尼治疗20.5个月(部分缓解)和塞来替尼治疗接下来的6.4个月(病情稳定)。

　　但是，她进展为多处骨转移，活检证实为ALK G1202R。她开始接受劳拉替尼治疗，并在数据截止时保持部分应答超过15个月。

　　在ROS1突变体(8-50%)和ALK突变体NSCLC(20-30%)中报道了靶上突变，即ALK / ROS1激酶结构域中的突变。ROS1 G2032R(ALK G1202R的类似物)是克里唑替尼后样品中最常见的突变，并且可以抵抗所有当前可用的TKI。

　　尽管改善了劳拉替尼在ROS1激酶结构域中的结构结合，但ROS1 G2032R似乎显着降低了劳拉替尼的细胞效力。

　　我们研究中的一名患者在crizotinib肺活检标本上藏有ROS1 G2032R，显示出对劳拉替尼的初始部分反应，但在治疗3个月后迅速发展为肺部病变。

　　考虑到我们研究人群的中位反应持续时间为5.0个月，这是相对有限的反应时间。

　　最初，劳拉替尼在细胞系和动物模型中似乎具有抗ROS1 G2032R的抗肿瘤活性。

　　但是，最近的证据表明，考虑到IC 50为270至500 nmol/L ，将其抗肿瘤功效转化为临床益处可能具有挑战性。

　　鉴于关于劳拉替尼对具有ROS1 G2032R突变的疾病的疗效的数据有限，因此有必要对更大的患者人群进行进一步的研究。

　　关于劳拉替尼的最常见不良事件是高胆固醇血症，但本研究中没有患者需要使用降胆固醇药治疗。

　　脂质分布中的毒性并不引起关注，因为如果需要的话，可以很容易地用药理方法加以控制。没有一种治疗相关的不良事件导致剂量减少或暂时/永久性停药。

　　这与1期研究的结果相符，该研究报告没有因与治疗相关的AE而永久停药，也没有与治疗相关的死亡。

　　尽管一名患者患有广泛的肺炎，在开始接受劳拉替尼之前被诊断出并在药物治疗的第五天导致死亡，但该事件并未归因于研究药物。

　　尽管我们的研究由于患者人数少和随访时间短而受到重大限制，但它是第一个报道劳拉替尼在亚洲患者中的疗效和安全性结果的报道。

　　劳拉替尼与crizotinib作为ALK阳性NSCLC患者的一线治疗的随机3期临床试验，正在等待关于生存结果和是否存在靶标第二突变的反应的更多信息。