帕博西尼/哌柏西利的模拟研究

时间:2022-05-25 23:18:23   来源:原创  编辑:管理员

  对无细胞周期蛋白的帕博西尼(哌柏西利)结合的CDK6进行了模拟,结果表明,在没有细胞周期蛋白的情况下,该蛋白在长达100ns的多次模拟中保持了其结构。药物是通过氢键和疏水相互作用结合在一起的,而它的带电部分则通过与溶剂的相互作用稳定下来。这使得哌嗪环具有一定的构象自由,即使当药物被束缚时也是如此。

  在模拟实验中观察到药物和蛋白质之间的一些相互作用,但在晶体结构中没有观察到。这可能是由于后者的分辨率较低。其中,氢键的原子Nɛ他100年似乎是最重要的。

  生物信息学分析表明,H100L和D163G这两种潜在的SNV突变可能是可行的,并可能导致耐药。作为DFG-motif的一部分,Asp163高度保守。然而,在外周质膜蛋白CASK中存在一个GFG基序,表明该突变体可能具有活性。例如,我们注意到ROS1激酶的G2032R突变,它突变了一个非常保守的甘氨酸残基并导致对克唑替尼的耐药性。

  虽然模拟表明H100L和D163G突变体中蛋白-药物的氢键会丢失,但我们在模拟中没有观察到药物的解绑定。用MLL‐重排AML细胞模型进行的实验证实,这些蛋白是活性的,而转导的细胞对药物仍然敏感。因此,帕博西尼(哌柏西利)的结合模式似乎是相当稳健的。尽管突变导致药物和蛋白质之间的氢键和接触减少,但帕博西尼(哌柏西利)在浓度为100nM时仍保留了抑制CDK6的能力,这在患者观察到的血浆浓度范围内。

  在我们看来,H100L和D163G突变蛋白对帕博西尼(哌柏西利)的敏感性与MD模拟的观察结果并不矛盾。相反,它表明,蛋白质与药物接触的数量的少量减少以及缺乏一个单一的氢键(平均而言)并不足以使蛋白质对药物的结合产生耐药性。对耐药突变体的进一步研究将是必要的,以便能够基于MD模拟更好地预测耐药性。

  根据晶体结构中观察到的供体-受体距离,帕博西尼(哌柏西利)参与了与蛋白质的三个氢键。两个是Val101主链上的羰基氧和氨基氮,一个是DFG基序上Asp163主链上的氨基氮。在模拟过程中,平均几乎有三个氢键。与Val101的氢键和与Asp163的氢键在大部分模拟时间内都存在。此外,His100和吡啶环氮之间的氢键存在于53%的模拟时间(平均所有模拟)。

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