患者对PD-1派姆单抗耐药了，该怎么办？

　　对PD-1抑制剂有效的患者，一般来说，疗效较持久;但是，大概有30%左右的患者，会出现疾病的耐药。那么患者出现了耐药该怎么办才好？

　　1.PD-1耐药后继续使用PD-1药物：

　　ORR为19%，OS为24.4个月

　　FDA汇总了8个针对黑色素瘤的临床试验数据，共2624例患者使用PD-1单抗，其中1361例(52%)患者“无效”，肿瘤直接增大(原发耐药)或者先缩小后增大(继发耐药)。针对这1361例患者，其中有692例患者因为自身状态不错，决定继续用PD-1药;669例患者停止了PD-1治疗，结果发现：

　　PD-1有效的患者，中位生存期高达32.5个月;

　　PD-1无效后继续用药的患者，无进展生存率19%，中位生存期24.4个月;

　　PD-1无效后彻底放弃PD-1治疗的患者，中位生存期只有11.2个月。

　　2.PD-1无效后更换PD-1抗体：

　　Keytruda无效后使用Opdivo：DCR为45%

　　在2016 ASCO会议上，报道了梅奥使用默沙东的PD-1抗体Keytruda治疗过140例恶黑患者，其中70例有效，70例人无效，他们系统的分析了这70例无效患者中的43例的后续治疗过程。43例患者中的22例更改为使用BMS的PD-1抗体Opdivo或者联合CTLA-4抗体，或者继续Keytruda联合化疗。结果7位患者肿瘤缩小，3位患者肿瘤稳定无进展，疾病控制率达到45%。

　　3.PD-1无效后更换使用CTLA-4抗体或者双免联合：

　　一批PD-1抗体单药失败的恶黑患者的后续治疗研究：A组47位患者PD-1治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy，无进展生存率16%，疾病控制率42%，一年生存率54%;B组37位患者PD-1治疗治疗失败之后使用CTLA-4抗体Yervoy联合PD-1抗体Opdivo，无进展生存率21%，疾病控制率33%，一年生存率55%。此前公布的CTLA-4抗体Yervoy治疗黑色素瘤三期临床数据显示：Yervoy作为一线药物，对恶黑患者的无进展生存率是16%，控制率是41%。此次研究显示A组数据与此前Yervoy三期数据差异不大，提示先使用PD-1无效不影响后续使用Yervoy。

　　4.PD-1无效，可尝试免疫联合化疗/放疗：

　　联合化疗：近期，《临床肿瘤研究》(CCR)杂志发表了一项有趣的基础与临床综合探索性试验，提示：吉西他滨可以和PD-1抗体配合，发挥较好的协同作用。在这篇论文里，来自瑞士的Alessandra Curioni-Fontecedro教授分享了两个特殊的病例：晚期恶性间皮瘤患者，单独用PD-1抗体或者单独用吉西他滨化疗均无效，但接受PD-1抗体联合吉西他滨治疗，肿瘤明显缩小。

　　联合放疗：有研究显示，局部放疗可以上调γ-IFN的表达，使得亲代及耐药肿瘤细胞MHC-1类分子表达增加，恢复亲代和耐药肿瘤细胞对抗PD-1抗体的治疗反应性，因此，放疗可以在一定程度上逆转PD-1抗体的耐药。免疫治疗联合辅助放疗，也将成为一种有效的治疗模式。

　　5.PD-1单抗无效后更换为PD-L1单抗：

　　当PD-1抗体耐药导致无效的情况时，著名免疫学专家陈列平教授曾经指出，部分PD-1单抗耐药的患者使用PD-L1单抗药物后依然会有效。机体对PD-1单抗耐药的原因并不是真正的肿瘤药物耐药，是基于机体对药物抗体自身的抗原属性产生了抗体，免疫学上称为抗抗体。也就是说患者不是对这个靶点耐药了，还是对药物本身的动物源属性产生了抵抗，再换另一种来源的此类药物依然能否起效。特别针对使用PD-1单抗后，副反应增大的患者。不过2018年欧洲肿瘤学会议上，报道了一个案例：一个61岁的晚期肺腺癌患者，先接受了5次PD-1抗体O药治疗，然后副作用不能耐受，自行换成了PD-L1抗体T药;用T药1次后，患者就出现了严重的心肌炎，抢救无效死亡，所以这个更换方案有待商榷。

　　6.免疫新药雨后春笋，仍处在研，期待上市

　　针对新靶点的免疫检查点抑制剂：IDO、LAG-3、TIM-3等靶点，是目前研究最多的。目前新药仍处于在研阶段，期待早日上市，造福更多免疫耐药的患者。