多吉美晚期肝细胞癌治疗现状和免疫治疗新进展

　　在全球范围内，肝癌发病率在所有恶性肿瘤中位居第5位，病死率高居第2位。在中国，肝癌是第3位常见恶性肿瘤，其发病率和死亡率居高不下。肝细胞癌是原发性肝癌中最常见的一种病理类型，晚期患者的死亡率非常高。

　　HCC的治疗选择取决于肿瘤分期，早期HCC患者多采用手术切除等治愈性方案，晚期HCC患者仅能选择口服索拉非尼改善生存或姑息治疗支持。与其他大多数实体肿瘤不同，HCC的治疗不仅需要考虑肿瘤本身，还受伴随疾病尤其是肝炎或肝硬化的影响。此外，全球各地区HCC的发病机制和病理特征有所差异，HCC治疗策略的制订和预后判断具有一定的独特性。

　　近年来，免疫肿瘤治疗作为一种新型生物治疗手段，日益受到人们的关注。与仅关注肿瘤本身的传统治疗比较，IO治疗旨在提高肿瘤细胞的免疫原性和对效应细胞杀伤的敏感性，激发和增强机体抗肿瘤免疫应答。临床研究显示，IO在多种肿瘤治疗中获得了较好的疗效，为晚期HCC治疗带来了新的希望。

　　一、中国晚期HCC的特殊性和治疗现状

　　2012年全球肿瘤流行病统计数据(GLOBECAN 2012)显示，在全球新发肝癌患者中，中国患者占50%。近年来，随着中国居民饮食习惯的改变和对新生儿进行乙型肝炎疫苗接种，危险因素暴露减少，HCC的标化发病率和死亡率呈下降趋势。但由于中国人口基数大，老龄化问题严重，HCC的新发数量仍持续上升，疾病负担依然十分严重。

　　而且中国HCC患者在危险因素、临床表现、诊断时的分期等方面存在特殊性，对预后有一定影响。全球大样本HCC观察性研究(BRIDGE研究)中期结果显示，有77%的中国HCC患者存在乙型肝炎病毒(hepatitis B virus, HBV)感染，HBV感染是HCC的主要危险因素，而欧洲和北美HCC患者的HBV感染比例分别为10%和23%;有59%的中国HCC患者在确诊时为晚期和终末期(BCLC C期和D期)，与韩国、欧洲和北美相当，高于中国台湾地区和日本。

　　与丙型肝炎病毒(hepatitis C virus, HCV)相关HCC比较，HBV相关HCC的发病较早，肿瘤较大，肝纤维化发生率较低，甲胎蛋白(alpha-fetoprotein, AFP)水平较高，疾病侵袭性较强。全基因组测序研究也提示，HBV相关肿瘤的发生和进展过程中涉及一些独特的分子事件。

　　索拉非尼是目前唯一在全球范围内用于治疗晚期HCC的药物，在针对欧美人群的SHARP研究中，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位总生存时间(overall survival, OS)分别为10.7和7.9个月。而在以亚太地区患者为主(中国患者占2/3)的ORIENTAL研究中，索拉非尼组和安慰剂组患者的中位OS分别为6.5和4.2个月，提示亚太地区晚期HCC患者预后不佳。

　　鉴于中国晚期HCC患者的特殊性，国际多中心Ⅲ期临床试验(EACH研究)的中国亚组结果显示，与多柔比星比较，FOLFOX4方案能改善晚期HCC患者的肿瘤局部控制和OS。在计划治疗时间内，FOLFOX4方案组和多柔比星组患者的中位OS分别为5.7和4.3个月(P=0.03)，中位无进展生存时间(progression-free survival, PFS)分别为2.4和1.7个月(P=0.000 2)。

　　FOLFOX4方案组缓解率(response rate, RR)和疾病控制率(disease control rate, DCR)分别为8.6%和47.1%，高于多柔比星组(1.4%和26.6%)，差异均有统计学意义(P=0.006，P=0.000 4)[9]。基于以上结果，中国国家食品药品监督管理总局已于2013年批准奥沙利铂用于晚期HCC的治疗。

　　除此之外，目前晚期HCC的治疗方法还包括经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)、经动脉放疗栓塞(transarterial radioembolization, TARE)、肝动脉灌注化疗(hepatic arterial infusion chemotherapy，HAIC)和最佳支持治疗(best support care, BSC)等[10]。这些治疗手段虽有一定的短期疗效，但患者的长期生存获益暂无充分循证医学证据。

　　因此，为进一步改善HCC患者预后，需要有计划、合理地结合其他治疗方法，开发更有效的综合治疗措施。

　　二、新一代靶向药物治疗晚期HCC的探索

　　近年来已开发出多种新一代靶向药物，其能否为晚期HCC患者带来更多获益，研究者进行了大量尝试，但多个大型Ⅲ期药物临床试验均显示，舒尼替尼、brivanib、linifanib或索拉非尼联合厄洛替尼等一线治疗晚期HCC患者的生存获益均不优于索拉非尼。

　　brivanib和依维莫司用于索拉非尼不耐受或治疗失败后的晚期HCC患者，其OS不优于安慰剂组，且不良反应明显。

　　而近期的RESORCE研究结果显示，多激酶抑制剂瑞戈非尼用于索拉非尼治疗期间出现疾病进展的晚期HCC患者，其OS较安慰剂组延长(10.6和7.8个月)，其肿瘤进展时间(time to progression, TTP;3.2和1.5个月)、客观缓解率(objective response rate, ORR;11%和4%)和DCR(65%和36%)也有改善，组间差异均有统计学意义(均P<0.05)[11]。

　　除了探索新靶点外，另一个改善治疗的方向是在有预测性生物标记物的人群中研发靶向药物，例如在c-MET蛋白或基因过表达的HCC患者中应用c-MET抑制剂，但其有效性还有待在更多的临床研究中进一步验证。

　　三、IO是晚期HCC治疗的希望

　　免疫机制在HCC的发生、发展和治疗中具有重要作用。免疫系统对HCC细胞具有天然免疫应答作用。

　　有研究显示，肝移植或肝切除术后出现CD4和CD8阳性肿瘤浸润、淋巴细胞增多，可以提示HCC复发率降低。还有研究显示，HCC患者在出现全身炎症反应或中断免疫抑制治疗后，发生了经组织学证实的肿瘤自发性消退。以上研究均表明，旨在激活HCC患者免疫系统的免疫治疗将是颇具前景的治疗策略。

　　(二)HCC免疫治疗的临床前研究

　　在临床前研究阶段，阻断免疫检查点PD-1途径显示了明确的抗HCC作用。有研究显示，采用抗体或可溶性重组PD-1阻断PD-L1，可使T细胞恢复抗肿瘤活性，抗肿瘤免疫改善，减少小鼠肝肿瘤的浸润和生长。通过对人类HCC组织的观察发现，PD-L1阳性单核细胞在肿瘤周围基质中聚集，抑制肿瘤特异性T细胞免疫，与HCC患者的预后不良有关。

　　近年来，基于动物模型的临床前研究为HCC的免疫治疗提供了证据和新思路。近期令人瞩目的动物研究成果包括：

　　(1)AFP疫苗可成功启动AFP特异性免疫应答，并阻止二乙基亚硝胺(diethylnitrosamine，DEN)诱导的肿瘤生长;

　　(2)CD137单克隆抗体单药治疗可使60%的小鼠肝原位癌消退;

　　(3)抗PD-L1、抗CD137和抗Ox40三联免疫治疗对c-myc转基因小鼠的肝原位癌有抑制效果;

　　(4)白细胞介素15(interleukin-15, IL-15)治疗可使DEN诱导的小鼠肝癌缩小80～100倍;

　　(5)嵌合体抗原受体转导(chimeric antigen receptor, CAR)T细胞可识别HCC特异性抗原。

　　值得注意的是，近期研究显示，CAR-T细胞治疗B细胞系血液恶性肿瘤取得了令人惊讶的效果，但该方法用于实体肿瘤治疗尚处于早期研究阶段，在进入临床试验前还需要克服多重障碍，如寻找最适合的抗原、信号传导通路和患者人群等。

　　(三)HCC免疫治疗的临床试验

　　近年来开展的IO治疗策略包括免疫检查点抑制剂、肿瘤疫苗、过继免疫细胞治疗和细胞因子治疗等，尤其是免疫检查点抑制剂具有非常广阔的前景，已有多种相关药物获批用于晚期恶性肿瘤患者的治疗。

　　如CTLA-4抑制剂伊匹木单抗和PD-1抑制剂nivolumab先后获美国食品和药品监督管理局批准用于晚期黑色素瘤的治疗，nivolumab还获批用于转移性非小细胞肺癌、晚期肾细胞癌等疾病的治疗。以上研究和在HCC患者中进行的一些初步临床试验结果为晚期HCC的治疗带来了希望。

　　四、展望

　　目前，晚期HCC的治疗仍是临床上的重要挑战。中国HCC患者基数大，晚期和合并HBV的患者比例高，治疗更为复杂，疾病负荷大。临床前研究及一些初步临床试验结果提示，IO治疗可能是适合中国晚期HCC治疗的新策略。

　　探索生物标志物以进一步明确最有可能获益的同质患者，采用免疫检查点阻断治疗或联合其他机制的免疫治疗可能是未来的研究方向。结果显示，晚期HCC患者的IO治疗，尤其是免疫检查点阻断治疗效果令人鼓舞，但IO治疗的有效性尚需在Ⅲ期大样本随机临床试验中加以证实。

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