多吉美：晚期肝细胞癌中的应用参考

　　索拉非尼可以抑制 激 酶、血 管 内 皮 细 胞 生 长 因 子，血小板衍 生生长因子受体 β、KIT、FMS样酪氨酸激酶3以及 RET等多种受体酪氨酸激酶的活性，具有双重抗肿瘤作用，除了直接抑制肿瘤生长外，还可以通过抑制 肿瘤血管生成，间接控制肿瘤的生长。索拉非尼在欧盟被批准用于治疗肝细胞癌。索拉非尼单药治疗延长了晚期肝细胞癌患者的总生存期并延长了进展时间，这些患者不是潜在治愈性治疗或经动脉化疗栓塞的候选者。

　　索拉非尼在晚期肝细胞癌患者中通常耐受良好。因此，索拉非尼代表了晚期肝细胞癌治疗的重要进展，并且是该病症的新标准治疗方法。双芳基尿素索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，可抑制细胞表面酪氨酸激酶受体(如 血管内皮生长因子受体和血小板衍生生长因子受体-β)和下游细胞内丝氨酸/苏氨酸激酶(如Raf-1，野生型B-Raf和突变体B-Raf); 这些激酶参与肿瘤细胞增殖和肿瘤血管生成。在体外，索拉非尼在人肝细胞癌细胞系中观察到剂量依赖性细胞增殖抑制和细胞凋亡诱导。索拉非尼在人肝细胞癌的小鼠异种移植模型中显示出剂量依赖性抗肿瘤活性。患有晚期口服索拉非尼的晚期难治性实体瘤患者在7天内达到稳态血浆浓度。

　　索拉非尼的代谢主要发生在肝脏中，并通过细胞色素P450(CYP)3A4和尿苷二磷酸葡糖醛酸基转移酶1A9介导。在晚期肝细胞癌中，Child-Pugh A和B患者之间索拉非尼药代动力学的差异不被认为具有临床意义。索拉非尼可能与药物相互作用有关。例如，同时给予CYP3A4诱导剂利福平(利福平)，索拉非尼暴露平均减少37%; 索拉非尼浓度也可能被其他CYP3A4诱导剂降低。根据两项随机，双盲，安慰剂对照，多中心的结果，每日两次口服索拉非尼400 mg的单药治疗延长了中位总生存期并延迟了晚期肝细胞癌患者的中位进展时间，III期临床试验(SHARP试验和亚太试验)。

　　在任一试验中，索拉非尼和安慰剂接受者在症状进展的中位时间内没有显着差异。根据a的结果，与单用阿霉素相比，索拉非尼加多柔比星的联合治疗并没有延迟中位时间进展到显着程度。随机，双盲，II期试验。然而，接受索拉非尼加多柔比星的患者的总生存期和无进展生存期的中位数持续时间明显长于单独接受阿霉素的患者。根据非比较试验的结果，索拉非尼加替加氟/尿嘧啶或丝裂霉素的联合治疗也显示出晚期肝细胞癌的潜力。

　　晚期肝细胞癌患者口服索拉非尼的单药治疗通常耐受良好，具有可控的不良反应; 腹泻和手足皮肤反应一直是临床试验中最常见的药物相关不良事件。在SHARP试验中，索拉非尼显着多于安慰剂受者的任何等级的药物相关不良事件包括腹泻，手足皮肤反应，厌食，脱发，体重减轻，皮肤干燥，腹痛，声音变化和“其他”皮肤病事件。在亚太地区的试验中也看到了类似的耐受性。正如预期的那样，加入化疗药物后，接受索拉非尼联合多柔比星联合治疗的晚期肝细胞癌患者的不良事件发生率与SHARP试验中索拉非尼单药治疗的结果略有不同。在接受索拉非尼加阿霉素的患者中，最常发生的全因不良事件(所有等级)包括疲劳，中性粒细胞减少，腹泻，胆红素水平升高，腹痛，手足皮肤反应，左心室功能障碍，高血压和发热性中性粒细胞减少症。

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