帕博西尼对乳腺癌治疗的不良反应

　　由于特异性差，严重的不良反应限制了潜在的肿瘤治疗价值。我们的结果表明，在使用含帕博西尼方案的组中有更多的不良反应，但所有的副作用都保持在预期参数内，同时，毒性是相对可控的。在单药试验中，在接受帕博西尼治疗的患者中，最常见的所有级别的不良事件是中性粒细胞减少、白细胞减少、疲劳、贫血、血小板减少和恶心。最常见的3级或以上毒性是中性粒细胞减少症、白细胞减少症和血小板减少症。或>2被认为是具有较强临床价值的标准。

　　根据OR值，在三个内分泌治疗联合试验中，帕博西尼方案患者出现中性粒细胞减少的发生率较高。帕博西尼的不良事件与CDK4/6抑制剂相关，因为帕博西尼抑制细胞从G1期进展到S期的上游靶点，没有特异性21，这提示使用帕博西尼的患者应严格监测和管理预防性药物或减少剂量。

　　血液不良事件在帕博西尼组发生率较高。帕博西尼相关的血液毒性的潜在机制可能与骨髓抑制有关，这可能是由cdk4/6对靶抑制的作用引起的。On-target是指药物作用靶点的不良反应被夸大而引起的不良反应。目前，已经发现骨髓造血干细胞(hspc)需要CDK4/6活性才能增殖。由于这种CDK4/6抑制剂的敏感性较差，导致hspc受到抑制，引起血液学不良事件。

　　此外，cdk4/6抑制剂诱导的骨髓抑制往往导致剂量减少，从而影响疗效。我们的结果还表明，最常见的副作用是周期延迟、剂量中断和剂量减少，这些可能会影响疗效。为了尽量减少骨髓抑制作用和相关并发症，目前的治疗方法依赖于亚理想的生长因子，美国食品和药物管理局已经批准了抗肿瘤治疗-诱导骨髓抑制药物，如用于中性粒细胞减少症的非格司汀。

　　在疗效方面，在治疗方案中加入帕博西尼提供了无进展的好处。由于cdk4/6可通过磷酸化Rb蛋白促进细胞周期从G1期进入S期，帕博西尼可抑制cdk4/cdk6，从而导致肿瘤生长受限。特别是，CDK4/6抑制剂帕博西尼在ER阳性和HER2阴性的晚期乳腺癌中表现出高活性，这可能是由于对CDK4/6的抑制。CyclinD1通过与cdk4/6偶联促进细胞周期，在乳腺癌形成过程中起重要作用。结合ER-α亚基驱动cyclinD1转录。通过抑制cdk4/6,帕博西尼对ER阳性和HER2阴性的晚期乳腺癌的治疗具有积极作用。

　　我们的分析显示，帕博西尼有助于延长ER阳性和HER2阴性乳腺癌患者的PFS(HR:0.518,95%CI:0.444‐0.604)。3个随机对照试验都表明人们可以从帕博西尼获得临床益处。一项双盲III期临床试验包括了既往内分泌治疗期间复发或进展的乳腺癌患者。结果显示，中位PFS从4.6个月(安慰剂组)延长至9.5个月(每日口服125mg帕博西尼组;HR:0.4695%可信区间:0.36‐0.59)。9此外,在另一个二期,多中心开放标签应承担的随机研究,结果表明中值PFS帕博西尼还是曲唑组为20.2个月(125毫克每天)与10.2个月曲唑组(HR:0.488,95%CI:0.319还是0.748)和第三阶段study9表明中值PFS安慰剂还是曲唑组从14.5个月增加到24.8个月的地理帕博西尼曲唑组(每天125毫克;HR:0.58,95%可信区间:0.46‐0.72)。

　　这些随机对照试验中中位PFS的差异可能与不同的患者样本、预处理疾病和治疗方案有关。帕博西尼的一项II期单臂试验也表明，该单一药物在激素受体阳性和Rb阳性乳腺癌患者中具有良好的耐受性和活性。最后，我们对OS的估计没有显示出统计学意义(P>0.10)。综上所述，帕博西尼在ER阳性和HER2阴性乳腺癌的治疗中具有较高的临床价值，但在其他肿瘤的治疗价值尚不清楚。

　　内分泌治疗在ER阳性乳腺癌的治疗中起着主导作用。值得注意的是，我们的亚组分析显示，氟维司ant-帕博西尼组与来曲唑-帕博西尼组在血液学副作用和疗效方面的差异无统计学意义，这可能与相关研究较少有关。目前，越来越多的女性对内分泌治疗产生耐药性，导致乳腺癌复发。我们的研究结果支持了帕博西尼在ER阳性和HER2阴性乳腺癌细胞株中具有高活性的科学证据。此外，一项ii期试验14和一项III期试验9的发现表明，帕博西尼在对内分泌治疗产生耐药性和未接受此类治疗的患者中，当联合内分泌治疗时均具有活性。

　　值得注意的是，一项I期试验表明，帕博西尼的最大耐受剂量和II期推荐剂量为125mg，每天一次，在这个剂量下，中性粒细胞减少是唯一显著的毒性。需要指出的是，17个纳入的试验为患者每日使用125mg帕博西尼。这种剂量的帕博西尼可能与其相对较好的生存结局和较低的毒性有关。

　　我们的分析受到小样本和缺乏盲的限制。由于帕博西尼是一种相对较新的药物，有关它的临床试验很少，特别是三期试验。只有一项研究提供了操作系统数据，因此延长随访时间是必要的。先前的研究报道了癌症患者的PFS和生活质量之间有很强的相关性。不幸的是，我们没有分析与生活质量相关的数据，因为它们缺乏或不同质。需要更多的随机对照试验、OS数据和生活质量纳入试验来进一步验证我们的结果。

　　总之，我们的研究表明，帕博西尼(palbociclib)在ER阳性和HER2阴性乳腺癌中具有较高的活性，并在Rb阳性肿瘤中延长PFS。不良反应方面，血液学不良事件多见，应采取预防措施降低毒性。