拉罗替尼治疗TRK融合阳性小儿B细胞急性淋巴细胞白血病

介绍

      涉及神经营养性受体酪氨酸激酶（NTRK）基因的重排可以产生融合癌蛋白，从而驱动肿瘤的发展和生存。已在一系列成人和小儿实体恶性肿瘤中鉴定出NTRK基因融合体。B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）可以在约1％的所谓“费城样”病例中携带ETV6-NTRK3基因融合体。 ETV6-NTRK3融合阳性B细胞ALL在临床前模型中的特征在于中枢神经系统（CNS）的快速增殖和浸润。先前发表的拉罗替尼（NCT02637687）是一种高度选择性的原肌球蛋白受体激酶（TRK）抑制剂的第1阶段数据，在一组TRK阳性复发/难治性实体瘤（不包括白血病）的儿科患者中显示93％的应答率和良好的耐受性耐心。不良事件包括丙氨酸和天冬氨酸转氨酶升高，白细胞减少症，中性粒细胞减少和呕吐，无4级或5级事件。药代动力学显示，每天两次100毫克/米^2的剂量（最大剂量为100毫克）导致的暴露与每天两次建议2期剂量100毫克的成年人治疗相似。还证实了中枢神经系统的暴露。

       在这里，我们报道了在造血同种异体干细胞移植（HSCT）早期及早期ETV6-NTRK3融合阳性B细胞ALL复发的儿童中成功使用拉罗替尼 。

案例描述

        一名B细胞ALL和CNS浸润的6岁男孩（美国国家癌症研究所为高风险），根据意大利义大利Ematologia肿瘤学小儿科-柏林-法兰克福-明斯特（AIEOP-BFM）的高危机构接受了多药化疗。 2009协议（NCT01117441）。诊断时，对具有白细胞增多症（每微升59万白细胞）的外周血样本进行常规细胞遗传学和荧光原位杂交分析。为了检测影响ETV6基因座的断点，使用了市售的ETV6分离探针。诊断时出现异常核型，表明ETV6的转运不平衡位点（47，XY，+ 15 [19] .nuclish 12p13（5'ETV6x4）（3'ETV6x2）（5'ETV6 con 3'ETV6x2）[85/100]）。巩固后，患者对泼尼松的反应不良，持续存在的微量残留病（MRD; 10 ^-3）水平较高。
        因此，根据协议建议进行了异基因HSCT。在HSCT之前，骨髓MRD呈阴性。调理方案包括全身照射（12 Gy）和依托泊苷（60 mg / kg）。移植是从匹配的无关亲戚那里获得的。为了预防移植物抗宿主病，给予了抗胸腺细胞球蛋白，环孢素A和甲氨蝶呤。该患者患有有限的急性皮肤移植物抗宿主病（I期；总体临床等级1 ）。HSCT后50天，患者复发（眼，中枢神经系统，骨髓），并停止了免疫抑制治疗。复发时，对初始样品进行RNA测序，并检测到细胞遗传学上隐秘的ETV6-NTRK3融合蛋白。
        复发可首先通过拉罗替尼联合鞘内化疗挽救。在第55天，患者再次复发（骨髓中枢神经系统，MRD 10 ^-3显露），拉罗替尼以100 mg / m ^2的剂量开始每天两次，作为不适合正在进行的拉罗替尼临床试验（NCT03025360）的患者的扩大访问计划的一部分，与依托泊苷（1 mg星期一和星期四）和甲氨蝶呤（2 mg星期二，星期三和星期四）交替进行脑室内化疗每周一次。通过免疫球蛋白/ T细胞受体基因的聚合酶链反应测量，这导致了CNS和骨髓在第121天的分子缓解。随后停止了拉罗替尼的T细胞单采治疗（第170天；），并在第190天进行了嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法（tisagenlecleucel）的治疗。患者进入B细胞发育不全状态，间接暗示了CAR T细胞的功效。但是，在输注CAR T细胞后不久，患者再次在CNS中复发（骨髓保持MRD阴性），这可能是由于CAR T细胞渗透到CNS中受损。拉罗替尼在第215天重新开始。此外，重新开始了相同的中枢神经系统定向化疗。
          每天两次将拉罗替尼剂量增加至150 mg / m ²，以改善经药代动力学测定证实的中枢神经系统腔室渗透性。患者在第281天再次在CNS和骨髓中达到MRD阴性。目前，脑室内的依托泊苷和甲氨蝶呤的间隔为1周和1周。患者仍处于分子缓解状态（第320天）。没有与拉罗替尼相关的明显不良事件。另外，用该患者的材料获得了小鼠中患者的异种移植数据。在小鼠的血液中检测到> 1％的人类白血病细胞（“晚期晚期”）后，在小鼠中注射了白血病细胞，并在+1天（“早期早期”）或+8天开始了拉罗替尼治疗。在+25天对所有小鼠实施安乐死以评估不同器官的白血病负荷，与对照组相比，经拉罗替尼治疗的小鼠在所有隔室中的白血病负荷均显着降低。这表明拉罗替尼在具有来自该患者细胞的临床前模型中也是有效的。

方法

        补充方法中介绍了ETV6-NTRK3融合蛋白的检测，骨髓和脑脊液样品中的MRD分析以及拉罗替尼的临床前体内实验。已为单人患者方案获得伦理委员会的批准。

结果和讨论

         拉罗替尼有可能成为ETV6-NTRK3患者的有效疗法-B细胞ALL阳性，包括CNS浸润患者。该患者表现出与之前接受拉罗替尼治疗有关的临床和定量反应。我们能够使用拉罗替尼治疗同一名患者的2次复发，并且目前使该患者在所有隔室中均处于持续的分子缓解状态。令人惊讶的是，患者已接受了所有常规治疗方法（包括同种异体HSCT，blinatumomab抗体治疗和CAR T细胞），而且所有方法均无效。化疗仅在中枢神经系统腔室进行；因此，我们得出的结论是，骨髓MRD阴性主要归因于拉罗替尼，CAR T细胞疗法也可能有一定作用。在CNS中，抗白血病作用的一部分肯定是由低剂量化疗药物介导的。我们正计划增加化学疗法的停顿时间，以最终退出脑室内化学疗法。我们首次表明，使用特异的酪氨酸激酶抑制剂治疗，只需很少的额外治疗，就可以在患有急性白血病的非常积极的亚型患者中维持分子缓解，我们在该患者中的治疗结果为至少在具有高风险疾病特征，抗药性或复发的患者中将检测潜在可靶向病变和基因融合的测序方法纳入ALL的诊断提供了依据。临床前研究已经评估了其他TRK抑制剂，包括crizotinib（传统上用作间变性淋巴瘤受体酪氨酸激酶的抑制剂）和entrectinib在ETV6-NTRK3融合B细胞ALL模型中。此外，下一代TRK抑制剂目前正在针对第一代抑制剂失效的患者的实体瘤（例如LOXO-195 [NCT03215511]和TPX-0005 [NCT03093116]）进行1期研究，为将来打开了新的道路。由于TRK融合阳性白血病是罕见的，因此无法进行较大的临床试验，因此在单个白血病患者中显示治疗反应非常重要。

扫码添加医学顾问微信了解更多，在线解答一对一贴心服务！
更多拉罗替尼详细请访问：医康行海外医疗机构:www.yikangxing.com
医学顾问微信：yikangxing08