发现基于帕博西尼支架的新型共价CDK4 / 6抑制剂

•设计并合成了靶向CDK4 / 6的Thr107的三个系列共价抑制剂。

•化合物C-13在体外显示出对CDK4 / 6的有效抗癌活性。

•C-13在MDA-MB-231肿瘤异种移植模型中显示出显着的肿瘤生长抑制作用（在40 mg / kg剂量下为93.49％）。

•C-13在体外和体内实验中显示出低毒性。

       参与细胞周期动态调节的细胞周期蛋白依赖性激酶4和6（CDK4 / 6）在控制肿瘤生长中起着不可或缺的作用。在这里，基于帕博西尼的支架，我们设计和合成了一系列针对氨基酸Thr107的共价CDK4 / 6抑制剂。优化的化合物C-13对CDK4 / 6表现出强大的体外抗癌活性，并且具有比CDK4 / 6更高的选择性。此外，C-13在MDA-MB-231肿瘤异种移植模型中显示出显着的肿瘤生长抑制作用（在40 mg / kg剂量下的TGI为93.49％），在治疗期间未引起明显的体重减轻和毒性。