BAP1缺乏或BAP1缺乏症患者中的鲁卡帕尼 BRCA1缺陷性间皮瘤（MiST1）：开放标签，单臂，2a期临床试验

       背景

       恶性间皮瘤仍然是无法治愈的癌症，在复发性疾病中没有有效的治疗方法。同源重组缺陷预测对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）抑制剂的敏感性。在间皮瘤中BRCA1调节DNA修复的相关蛋白1羧基末端水解酶（BAP1）经常发生突变。我们旨在检验BAP1缺失或BRCA1-缺乏的间皮瘤对鲁卡帕尼抑制PARP敏感。

       方法

       我们在英国莱斯特进行了一项单中心，开放标签，单臂的2a期试验，该试验具有前瞻性分子分层（间皮瘤分层疗法1 [MiST1]）。经至少一疗程的全身治疗后经放射学检查，经组织学证实为恶性间皮瘤的18岁或18岁以上患者；缺乏细胞质BAP1或BRCA1-符合其他纳入标准的低度间皮瘤（胸膜或腹膜或其他原发灶）被认为是合格的。所有同意参加的合格患者，每天口服两次鲁卡帕尼 600 mg，为期28天，共六个周期，直到疾病进展，不可接受的毒性，撤回同意或死亡。每6周通过CT扫描测量反应。所有接受研究药物的患者在12周时的主要结局是疾病控制（完全缓解，部分缓解或疾病稳定）。次要结果是安全性和毒性概况，客观缓解率（完全缓解或部分缓解的比例）和24周时的疾病控制率。

       发现

       在2019年2月9日至6月10日之间，我们招募了26位分子和临床合格的患者。26例患者中有10例（38％）为BAP1阴性和BRCA1阴性，23例（89％）为BAP1阴性，13例（50％）为BRCA1消极的。12周时的疾病控制率为58％（95％CI 37-77； 26名患者中的15名），而24周时的疾病控制率为23％（9-44； 26名患者中的6名）。鲁卡帕利的耐受性良好，166例不良事件中有15例（9％）为3或4级，在26例患者中有9例（35％）见到，没有死亡。最常见的1-2级不良事件是恶心（26例患者中的18例[69％]），疲劳（14例患者[54％]）和食欲下降（10例[38％]）。最常见的3-4级不良事件是上呼吸道感染（3例[12％]）和贫血（3例[12％]）。26例患者中有8例（31％）接受了rucaparib的所有6个疗程。9名患者（35％）发生了一种或多种剂量减少。

       解释

       BAP1阴性或BAP1阴性患者中的鲁卡帕尼 BRCA1-阴性间皮瘤符合成功的预定标准，显示出有希望的活性和可控的毒性。计划对同源重组缺陷突变进行进一步研究，以完善对间皮瘤中PARP抑制作用的预测性生物标志物的鉴定。
 

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