奥希替尼治疗中的效果反应是什么?

　　对奥希替尼治疗的反应性分析，奥希替尼(AZD9291)是一种第三代TKI，可以不可逆地特异性靶向致敏和耐药t790m突变EGFRs。它对EGFRT790M突变的疗效优于标准的铂加培美曲塞治疗，因此最近被FDA完全批准用于转移性EGFRT790M阳性的NSCLC。奥希替尼共价结合EGFR致敏和T790M突变的半胱氨酸-797残基，但排除了野生型。这种结合特异性只在少数患者中导致轻微的副作用，而早期TKIs由于其野生型EGFR靶向可能导致严重毒性。

　　在探索其靶向选择性时，奥希替尼对280个激酶进行了测试，有趣的是，该实验确定了有限数量的可以被奥希替尼抑制的激酶，包括HER2、HER4、ACK1、ALK和BLK。考虑到HER2和EGFR的同源性，我们推测奥希替尼的共价结合位点可能是人HER2的C805(类似于EGFR的Cys797)，这需要进一步的研究。进一步的细胞系分析证实，奥希替尼可以在体外靶向HER2，暗示它是一种潜在的HER2靶向药物。然而，奥希替尼是否能在非小细胞肺癌中对不同的HER2畸变表现出体内抗肿瘤作用仍不清楚。

　　除了作为一种致癌驱动因素，HER2的扩增也是egfr突变型肺癌获得性耐药的主要机制之一。尽管egfr靶向治疗肺癌取得了进展，但内在和获得性耐药仍然是一个重大的临床挑战。EGFRT790M突变是获得性EGFRTKI耐药最常见的事件;HER2扩增排名第二。虽然奥希替尼可以有效克服t790m介导的EGFRTKI耐药，但其抗HER2扩增等耐药机制的有效性仍有待探索。