塞瑞替尼能不能治疗ALK阳性肺癌

　　在3%-5%的非小细胞肺癌(NSCLC)中观察到间变性淋巴瘤激酶(ALK)融合癌基因。塞瑞替尼是对克唑替尼难治性患者有效的下一代ALK酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，可临床用于治疗ALK重排的NSCLC患者，目前正在对多种下一代ALK-TKI进行临床评估。这些ALK-TKIs在ALK重排的NSCLC患者中表现出强大的临床活性。然而，ALK-TKI耐药性的出现限制了治疗效果。

　　迄今为止，已经鉴定出各种次级突变或旁路途径激活介导的抗性，但是抗性机制的大部分尚待鉴定。这里，我们报告了在ALK重排的NSCLC患者中发现P-糖蛋白(P-gp / ABCB1)过表达作为塞瑞替尼耐药机制的发现。P-gp出口塞瑞替尼，其过表达赋予塞瑞替尼和克唑替尼耐药性，但不赋予下一代ALK抑制剂PF-06463922或alectinib耐药。敲除ABCB1或P-gp抑制剂可在体外和体内使源自患者的癌细胞对赛立替尼敏感。

　　在ALK重排的克唑替尼或塞瑞替尼耐药的NSCLC患者中，有11例中有3例发现P-gp过表达。我们的研究表明，alectinib，PF-06463922或具有塞瑞替尼的P-gp抑制剂可以克服由P-gp过表达介导的塞瑞替尼或克唑替尼耐药性。P-gp出口塞瑞替尼，其过表达赋予塞瑞替尼和克唑替尼耐药性，但不赋予下一代ALK抑制剂PF-06463922或alectinib耐药。